Voz en off
Bienvenido a Más allá de los muros del laboratorio, un pódcast del Instituto Salk. Acompaña a las presentadoras Isabella Davis y Nicole Mlynaryk en un viaje detrás de cámaras del renombrado Instituto de Investigación en San Diego, California. Te llevamos al interior del laboratorio para escuchar los últimos descubrimientos en neurociencia de vanguardia, biología vegetal, cáncer, envejecimiento y más. Explora el fascinante mundo de la ciencia mientras escuchas las historias de las mentes brillantes detrás de él.
En Salk, desvelamos los secretos de la vida misma y los compartimos más allá de las paredes del laboratorio.

Isabella
Hoy, damos la bienvenida a Pam Maher, quien es bioquímica y bióloga celular especializada que dedica su tiempo en el Instituto Salk a estudiar la intersección entre el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. Bienvenida al pódcast, Pam. Podemos empezar desde el principio. ¿Dónde nació?

Pam
Bueno, en realidad nací en la ciudad de Nueva York y viví allí durante unos seis meses. Luego mis padres se mudaron a los suburbios de Connecticut, en el condado de Fairfield.

Isabella
¿Y te quedaste en Connecticut para ir a la universidad?

Pam
Fui a la Universidad McGill en Montreal porque quería algo realmente diferente. Y tampoco quería estar en una escuela que fuera —en ese momento todavía había escuelas solo para mujeres, y no era mi idea de un buen momento. Y además, quería una ciudad en lugar de un pueblo pequeño porque había crecido en un pueblo pequeño y no me gustaba el ambiente de los pueblos pequeños donde todo el mundo sabía todo sobre ti.

Isabella
¿Te mudaste a Canadá, te habrá gustado la nieve?

Pam
Bueno, yo había crecido con nieve, así que la nieve no me molestaba particularmente. Estaba acostumbrada a eso —inviernos fríos— aunque Montreal era definitivamente más frío que Connecticut.

Isabella
¿Recuerdas que de niño te interesaras por la ciencia, las plantas o algo así, o eso empezó más tarde?

Pam
De hecho, como que... o sea, realmente me interesaba la ciencia y luego tuve un par de profesores de ciencias en la escuela secundaria y preparatoria que no me gustaron mucho. Y eso como que me desilusionó de la ciencia. Y cuando fui a la universidad, estaba pensando en especializarme en ciencias políticas. La mujer en la habitación de al lado iba a especializarse en ciencias, y ella volvía y me contaba sobre sus clases todos los días.

Y ella estaba muy emocionada de aprender todas estas cosas nuevas y yo no estaba muy emocionada con mis clases. Así que pensé, bueno, tal vez solo intentaré algunas clases porque suenan mucho mejor que las mías. Así que empecé a ir a su clase de genética y luego decidí cambiarme a biología.

Isabella
¿Fue difícil cambiar de carrera?

Pam
Eso presentó algunos obstáculos porque la clase de genética era en realidad una clase de segundo año y ella había tomado biología de Colocación Avanzada, así que pudo saltársela, pero mi escuela no la ofrecía, mi escuela secundaria. Y así, al mismo tiempo que tomaba genética, tuve que retroceder y tomar biología de primer año. Y entonces decidí...

Así que, en el área de biología en McGill, había todo tipo de opciones en las que podías especializarte, como biología marina o biología celular, pero la bioquímica se consideraba la más rigurosa. Y pensé que si iba a hacer esto, bien podría desafiarme a mí mismo.

Isabella
Entonces, ¿en qué momento decidiste que querías dedicarte a la investigación después de la universidad?

Pam
Bueno, la gente que me rodeaba eran todos estudiantes bastante aplicados, así que estaba rodeado de personas que pensaban seguir estudiando; muchos de ellos en el ámbito de la medicina o en las ciencias básicas. Así que creo que esa fue más o menos la dirección que pensé que yo también tomaría.

Isabella
¿Consideraste estudiar medicina?

Pam
Lo hice, pero realmente no tengo mucha empatía. Y por eso no creía que fuera a ser muy bueno. No sería muy bueno con los pacientes. Quería algo donde hubiera más descubrimiento, creo. Pero quedarme en bioquímica, la biología celular ofrecía más oportunidades para explorar y descubrir.

Isabella
¿Y entonces se quedó en Canadá para su doctorado?

Pam
Sí, lo hice, sí.

Isabella
¿Y en qué te fijaste durante tu doctorado?

Pam
Terminé en el laboratorio de un tipo al que en realidad le interesaba principalmente el ojo, pero justo estaba montando su laboratorio en ese momento, así que estaba abierto a explorar áreas más nuevas y a mí me interesaban más las neuronas. Una de las cosas que él había desarrollado era una técnica para etiquetar receptores de la superficie celular y poder visualizarlos.

Así que se marcaban pequeñas esferas con anticuerpos u otras moléculas y se observaba su distribución en la superficie celular, así como cómo cambiaba esta distribución con diferentes tipos de tratamientos, estrés y otros factores. Esa fue una de las áreas en las que me centré: estudiar más a fondo cómo los diferentes tipos de estrés modifican la distribución de estos distintos receptores en las células nerviosas.

Y eso me llevó a San Diego porque una de las personas que en ese momento estaba a la vanguardia estudiando la interacción entre los receptores de la superficie celular y la red intracelular de actina y microtúbulos era John Singer, quien estaba en la UCSD.

Isabella
¿Y cómo fue la experiencia de venir de Nueva Inglaterra y Canadá e ir a San Diego?

Pam
Así que había estado en Vancouver, que para Canadá es como el San Diego de Canadá, supongo que se podría decir. Es más templado y rara vez nieva allí. Así que, ya me había mudado de inviernos realmente fríos y con mucha nieve a Vancouver, donde los inviernos no eran realmente tan fríos, pero sí bastante sombríos. Así que, en realidad fue agradable venir aquí y tener más sol.

Sí, y obviamente me gustó porque sigo viniendo mucho, mucho tiempo después.

Isabella
Sí, iba a decir que tú has permanecido tanto tiempo que San Diego te ha ido gustando. Entonces, ¿cómo fue en UCSD y en otros lugares de San Diego que no eran Salk?.

Pam
Así que UCSD fue con Singer, que tenía un laboratorio bastante grande, creo. Fue genial porque eran de todas partes y de una variedad de orígenes diferentes y, en general, bastante sociables, muy acogedores. Siempre parecía que alguien estaba organizando algo y así que fue una muy buena experiencia. Y luego el laboratorio, con el tiempo, se redujo un poco.

Y luego terminé yendo a un lugar pequeño que en ese momento estaba afiliado al Scripps Memorial Hospital llamado Whittier Institute, que creo que ya no existe, pero la razón por la que fui allí fue que Roger Guillemin, que se había mudado allí, y estábamos trabajando específicamente en los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos, sobre los cuales parte del trabajo inicial había salido del laboratorio de Guillemin.

Entonces, el Whittier, supongo que dirías, como que se vino abajo. La persona que lo había iniciado se jubiló, así que pudimos negociar el traslado al Scripps Research Institute, y así lo hicimos. Y estuve allí durante unos ocho años, supongo.

Isabella
¿Y cómo estuvo allá en Scripps?

Pam
La persona que había accedido a recibir a nuestro grupo estaba en el departamento de biología celular de Scripps. Él falleció y el nuevo jefe del departamento quería llevar al departamento en una dirección diferente. Y ella básicamente me dijo: "No me interesa tu trabajo, así que deberías irte". Así que, en ese momento, mi esposo, Dave Schubert, estaba trabajando en Salk y dijo: "¿Por qué no vienes aquí?".

Así que, lo hice inicialmente como científico principal de personal, así que fue mucho mejor venir aquí y trabajar en el laboratorio de Dave con Dave y perseguir mis propios intereses, que estaban más alineados con los de Dave. Y creo que me dio muchas más oportunidades para expandirme en las áreas que más me interesaban.

Isabella
Entonces, ¿qué estudiaste exactamente en esos años mientras hacías la transición a Salk?

Pam
Terminé centrándome más en los receptores del factor de crecimiento fibroblástico y sus mecanismos de señalización, y en particular en uno de los factores de crecimiento fibroblástico llamado factor de crecimiento fibroblástico 2, o FGF básico.

Isabella
Los receptores del factor de crecimiento fibroblástico son pequeñas proteínas situadas en la superficie de las células, que desempeñan un papel fundamental en la regulación del desarrollo celular y en el mantenimiento de la función celular una vez que estas han madurado. Los factores de crecimiento fibroblástico son la clave para la unión con los receptores del factor de crecimiento fibroblástico, y la interacción entre ambos suele estar relacionada con el desarrollo de cánceres.

Pam
Eso me llevó a empezar a hacer preguntas, ya que había cierta evidencia de que esto podría ser protector en las neuronas. Al mismo tiempo, estábamos haciendo algunos estudios, el laboratorio de Dave y luego a mí también me interesaba esto, de desarrollar modelos de muerte neuronal. Una de las cosas obvias para empezar a investigar eran los factores de crecimiento de fibroblastos.

Resulta que no ayudaron en nada a proteger las células, y entonces Dave tenía un posdoctorante en su laboratorio que estaba muy interesado en los productos naturales. Él comenzó a investigar los efectos protectores de los productos naturales y pensé que esto era muy interesante y me impresionaron mucho algunos de los datos que él estaba generando. Y así fue el comienzo de nuestro trabajo investigando los productos naturales como compuestos neuroprotectores.

Isabella
Y cuando llegaste a Salk, ¿estabas en el laboratorio de tu esposo? ¿Cómo se conocieron?

Pam
Ambos estábamos haciendo triatlones en ese momento y estábamos en un programa de natación para másteres en UCSD, y ambos estábamos en el carril lento porque ninguno de los dos éramos muy buenos nadadores. Así que Dave y yo estábamos en el carril lento, y hablábamos entre series, mientras recuperábamos el aliento, y resultó que él estaba en Salk y hacía investigaciones interesantes.

Y resultó de la conversación, obviamente ambos teníamos interés en el triatlón, y también teníamos un interés común en la ciencia.

Isabella
¿Cómo fue la colaboración científica en el Instituto Salk?

Pam
Su laboratorio, y ahora mi laboratorio, se encuentra en lo que fueron los edificios temporales que se construyeron inicialmente cuando se edificaron los edificios originales del Instituto Salk. Por lo tanto, tenía un laboratorio separado dentro de su laboratorio, y como científica de alto rango, podía solicitar financiamiento y todo lo demás. Quiero decir, trabajamos juntos, pero tenía mi propio grupo independiente y tenía mis propios posdoctorantes y cosas dentro de su grupo, y luego interactué también con los posdoctorantes de su laboratorio.

Isabella
Y con el tiempo te convertiste en profesor investigador.

Pam
Sí. Dave murió en 2020, en agosto de 2020, así que no se había sentido muy bien. Pero debido a la pandemia, era muy reacio a ir al médico. Y cuando finalmente lo hizo, resultó que tenía linfoma de células B, que en ese punto ya no tenía tratamiento. Así que murió bastante rápido, la verdad. Digo, desde que lo diagnosticaron hasta que murió, fue muy rápido.

La pregunta en ese momento era: ¿qué pasará con el laboratorio? Y realmente quería mantener la ciencia en marcha para mí, para Dave, porque él había sido el impulso detrás de una parte importante de lo que estaba sucediendo. Me doy cuenta de que, como jefe de un laboratorio, si no soy miembro del cuerpo docente, realmente no soy parte de las conversaciones que son realmente importantes para dirigir un laboratorio aquí.

Entonces, pregunté si podía postularme para ser profesor investigador y me dijeron que sí.

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Isabella
Entonces, ahora eres profesor investigador, tienes tus postdoctorados y tu ciencia, y sigues analizando muchos compuestos naturales. ¿Puedes decirme qué es un flavonoide?

Pam
Así que, todos tenemos ciertos procesos metabólicos en los que creamos cosas como azúcar, glucosa, y generamos energía, y creamos los bloques de construcción del ARN y el ADN y creamos proteínas, lo cual se llama metabolismo primario. Pero las plantas tienen todo un conjunto diferente de vías metabólicas llamadas metabolismo secundario, y crean miles de moléculas que no son esenciales para la supervivencia básica.

Pero desempeñan todo tipo de funciones en las plantas, como protección contra diversas agresiones, pueden atraer polinizadores, los colores de las flores. Y así, entre estos productos del metabolismo secundario se encuentra un grupo de compuestos llamados flavonoides, que son lo que se llama polifenoles. Son un grupo de estructuras de tres anillos. Las plantas producen entre seis mil y ocho mil de ellos.

Isabella
Los polifenoles son compuestos químicos pequeños que se encuentran en la naturaleza. Cada uno está compuesto por anillos de carbono y otros elementos químicos como oxígeno e hidrógeno.

Ah, qué interesante. ¿Entonces estamos consumiendo flavonoides todo el tiempo?

Pam
Entonces, puedes obtener una cantidad considerable en tu dieta, dependiendo del flavonoide. La gente se interesó en ellos como antioxidantes potenciales, pero resulta que hacen mucho más que eso y la actividad antioxidante probablemente no sea particularmente relevante en humanos porque simplemente no comes tanto. En las plantas, puede ser relevante porque están concentrados en las células vegetales.

Isabella
¿Y qué te llevó a estudiar los flavonoides en concreto?

Pam
Resulta que una de las cosas que me intrigó desde el principio y que todavía me interesa es que parecen tener múltiples acciones, por lo que son capaces de interactuar con varios objetivos diferentes que son relevantes para una serie de enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Históricamente, las plantas eran la fuente principal de todos los medicamentos. Durante miles de años, diferentes grupos de personas identificaron plantas que podían proporcionar efectos beneficiosos, y sabían cuáles eran útiles para la fiebre, cuáles para los problemas respiratorios o cuáles para el parto.

Un número de nuestros medicamentos que aún utilizamos se basaron en estos, como la aspirina, que se basa en los sauces. Algunos medicamentos para el corazón, la digitalina proviene de la digoxina, que es un producto vegetal. Por lo tanto, existe esta larga historia de uso, pero los químicos se habían alejado de esto. Los químicos medicinales hicieron muchos químicos sintéticos. Y uno de los problemas con los flavonoides era que se adherían a estas placas de manera inespecífica y daban resultados falsos positivos.

Entonces, muchos químicos medicinales dirían, esos son horribles de usar porque dan todos estos resultados falsos positivos, pero eso no significa que haya algo malo con ellos. Resulta ahora que ha habido un regreso de interés en los productos naturales porque los químicos se han dado cuenta de que hay muchos lo que se llaman "andamios" de diferentes estructuras químicas.

Entonces, la arquitectura básica. Las plantas pueden haber concebido, muchas más de las que los químicos han podido concebir. Así que, incluso si el candidato a fármaco final no es idéntico a los productos naturales, el producto natural proporciona un muy buen punto de partida. Y esa es una de las vías que hemos tomado. Nos han interesado tanto los productos naturales en sí mismos, como hemos hecho lo que llamamos derivados, que se basan en ellos pero ahora son nuevas, lo que se llama nuevas entidades químicas.

Isabella
Entonces, una fruta que has estado analizando en particular son las fresas, que producen un flavonoide llamado fisetina.

Pam
Estudié esa molécula durante mucho tiempo. No es que sea muy abundante en las fresas, pero eso.

A medida que los organismos envejecen, una de las consecuencias puede ser que las células desarrollen células senescentes. Estas son células que no están muertas, pero han dejado de dividirse y han cambiado lo que se llama su fenotipo, por lo que ya no están realizando su trabajo normal en el tejido en el que se encuentran. En cambio, comienzan a secretar una serie de factores que pueden ser dañinos para otras células.

Y es por eso que algunas personas piensan que las células senescentes son los impulsores del envejecimiento. Creo que otros piensan que son un contribuyente, pero es más complicado que eso y yo me inclinaría por ese lado, y ha habido varios estudios que lo han estado probando. Entonces, para un ensayo clínico donde se trata de un producto natural y no tienes que pasar por todos los estudios de toxicología, no estoy seguro de que realmente haya funcionado muy bien.

Creo que tiene potencial.

Isabella
Además de flavonoides, como la fisetina, Pam también estudia el cannabinol. El cannabinol es una molécula derivada de la planta de cannabis y comúnmente se le conoce como CBN. Al igual que el CBD, el cannabinol no es psicoactivo y están comenzando a surgir estudios que demuestran que el cannabinol puede ser una buena herramienta para controlar la ansiedad y el dolor.

¿Y cómo van tus investigaciones sobre el cannabinol?

Pam
Hicimos un estudio con ratones envejecidos, y no tanto por los efectos en sí, sino más bien en el contexto de la pérdida de la función cognitiva. Y parece que hay algunos efectos beneficiosos al administrar CBN, cannabinol, a los ratones. Contamos con una colaboradora, Kim Finley, que trabaja en la Universidad Estatal de San Diego y es experta en Drosophila, en moscas. Así que hemos estado haciendo algunos estudios con CBN y algunos de estos derivados en moscas, ya que con las moscas se puede avanzar más rápido en cuanto a los efectos sobre el envejecimiento o los efectos sobre otros tipos de lesiones neurológicas que ella ha desarrollado.

Me contactó una empresa de Oregón llamada Flora Works, que está interesada en el CBN y productos naturales relacionados. Así que he estado probando algunos de los que tienen en nuestros ensayos celulares y están interesados en identificar algo que eventualmente podrían probar en humanos. Por lo tanto, no estoy seguro de cuál sería el entorno regulatorio en términos de qué tipos de aprobaciones se necesitarían para llevar el CBN a humanos.

Pero esperemos que, al ser también un producto natural y no psicoactivo, no sea demasiado difícil o algo parecido.

Isabella
¿Qué se necesita para llevar algo de tu laboratorio a ensayos clínicos?

Pam
Uno de nuestros enfoques ha sido tomar productos naturales y trabajar con químicos para modificarlos y mejorar su eficacia y su capacidad para penetrar en el cerebro. Así, el trabajo de Dave se centró en este derivado de la curcumina que llamó J 147, y lo licenció a una pequeña empresa que lo llevó a ensayos de fase uno.

Isabella
La curcumina es un polifenol derivado de la cúrcuma.

Pam
Originalmente era para la enfermedad de Alzheimer, pero parece que ahora están cambiando el enfoque a los accidentes cerebrovasculares por diversas razones. Para llevar algo a humanos, primero debes obtener la aprobación IND, aprobación de fármaco nuevo en investigación, que implica una gran cantidad de ensayos basados en células para examinar varios aspectos de la toxicología y la inhibición o los efectos sobre diversas enzimas involucradas en el metabolismo de los fármacos, así como estudios de toxicología en animales que deben realizarse en dos especies diferentes.

Y si esas están limpias, entonces puedes solicitar a la FDA que te apruebe esta IND y eso te permite pasar al menos a la fase uno de ensayos clínicos, que es donde en humanos pruebas la seguridad y tolerabilidad.

Isabella
¿Se han desarrollado otros derivados desde la curcumina?

Pam
Desarrollamos una serie de derivados de la fisetina y terminamos centrándonos en uno de ellos, al que llamamos CMS 121. Luego me asocié con otro científico, Bill Raschke, que tenía una empresa muy pequeña aquí en San Diego, y logramos financiar la investigación sobre los derivados de la fisetina en general, y estamos terminando un ensayo clínico de fase uno de CMS 121 y estamos tratando de conseguir fondos para pasar a un ensayo de fase dos donde probaríamos la eficacia del compuesto en la enfermedad de Alzheimer.

Pero es un camino largo, es costoso, pero ha sido una gran experiencia de aprendizaje, lo cual es bueno.

Isabella
Entonces, la pregunta real es que las drogas van a tardar: ¿cuántos lattes de cúrcuma y fresas necesito consumir para volverme inmortal?

Pam
Bueno, como dije, por ejemplo, la fisetina está disponible como suplemento. La puedes comprar. Así que, sugeriría potencialmente tomarla. Respecto al envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer, hay genética involucrada, pero también hay factores fisiológicos, factores de estilo de vida, factores ambientales, todos esos que parecen jugar un papel en el desarrollo de la enfermedad. Y esos son factores a los que puedes prestar atención y en muchos casos puedes ajustar. En términos de factores fisiológicos relacionados con la enfermedad de Alzheimer, pero también relacionados con el envejecimiento, la obesidad es un factor de riesgo, la diabetes tipo dos.

En términos de estilo de vida, hacer ejercicio y llevar una dieta más saludable, ambos influyen en el envejecimiento y en la enfermedad de Alzheimer, así como en otras enfermedades relacionadas con la edad. Las interacciones sociales son importantes y leí un estudio hace aproximadamente un año que indicaba que las personas que leen, en lugar de solo ver televisión o películas, mostraban un mejor rendimiento cognitivo a medida que envejecían.

Isabella
¿En serio?

Pam
Pues porque cuando lees, especialmente y esto era particularmente ficción, así que cuando lees novelas, tienes que tener a todos estos personajes en tu cabeza y tienes que recordar lo que hicieron hace cinco capítulos, y todo eso realmente hace que tengas que tener mucho más compromiso cognitivo de lo que te das cuenta. Otro estudio que leí recientemente decía que las personas con problemas cognitivos desarrollados tienden a pasar de la ficción a la no ficción porque la no ficción es mucho más directa y no tienes que hacer un seguimiento de todas estas cosas que sucedieron hace cinco o diez capítulos.

Entonces, todos estos pueden contribuir no solo a mantener la función cognitiva, sino también a un envejecimiento más saludable.

Isabella
Eso es muy interesante. ¿Tienes otros consejos para promover la salud y el envejecimiento saludable?

Pam
Una de las cosas que surgen de mucha investigación ahora es que algunos de estos cambios, en particular, bueno, en el contexto del Alzheimer, pero esto sería relevante para el envejecimiento también de nuevo, es que a pesar de que pensamos en el Alzheimer como una enfermedad de ancianos, muchos de los factores fisiológicos dicen que es diabetes, obesidad, fibrilación auricular, se han cumplido, el—

El mayor impacto en realidad lo tienen cuando uno tiene diabetes tipo dos en la mediana edad o es obeso en la mediana edad, no cuando es mayor. Así que, en realidad, es algo a lo que hay que prestar atención y es algo que no se está difundiendo. Y creo que es realmente importante que de cara al futuro la gente se dé cuenta de que, si bien las enfermedades pueden manifestarse más tarde, el cuerpo está sentando las bases para ello mucho antes.

Isabella
Hablando del futuro y mirando hacia adelante, ¿qué te gusta de dirigir tu propio laboratorio y ayudar a científicos novatos?

Pam
Disfruto trabajando con ellos y verlos desarrollarse, a menudo cuando llegan, aunque ya tengan un doctorado, a veces todavía están bastante poco formados, supongo, y ayudarles a aprender a escribir. La escritura es fundamental para el éxito en la ciencia. Y si no puedes comunicar bien tus ideas, sin importar lo buenas que sean, vas a tener problemas.

Isabella
Desde Connecticut hasta Canadá y San Diego, flavonoides, trabajo de laboratorio, tutoría. Has logrado mucho. ¿Tienes tiempo libre o qué haces si te encuentras con un poco?

Pam
Hago mucha jardinería. Me gusta el senderismo, así que hago bastante senderismo. Tenemos una gran variedad de plantas nativas aquí. El condado de San Diego es en realidad uno de los condados más diversos o es el más diverso en EE. UU. botánicamente, creo que probablemente porque nos extendemos desde el océano hasta el desierto. Por lo tanto, hay muchas plantas nativas interesantes y también ha sido particularmente divertido este año en las caminatas porque muchas cosas están floreciendo este año y ha habido oleadas de diferentes tipos de flores silvestres o diferentes plantas en flor.

Isabella
Guau. No tenía idea. Suena muy hermoso, tendré que verlo. Muchas gracias por hablar conmigo. Fue genial conocerte, tu ciencia, tu vida. Me alegra que hayas estado en el podcast.

Pam
Bueno, gracias.

Voz en off
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