Salk-Wissenschaftler finden Schalter für Muskeln

Salk-Wissenschaftler finden Schalter für Muskeln

Das ERRγ-Gen ermöglicht Ausdauertraining und repariert Schäden, wie sie bei neuromuskulären Erkrankungen auftreten

LA JOLLA – Wenn Sie sich jemals gefragt haben, wie sich anstrengendes Training in bessere Ausdauer umwandelt, haben Forscher des Salk Institute vielleicht Ihre Antwort. In einer Studie, die in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Cell Reports am 6. März 2018, Wissenschaftler in Ronald Evans’ Labore haben gezeigt, dass das Protein ERRγ (ERR gamma) dabei hilft, viele der Vorteile zu liefern, die mit Ausdauertraining verbunden sind.

“ERRγ macht Ausdauertraining möglich”, sagt Ronald Evans, Professor und Direktor des Gene Expression Laboratory sowie Co-Seniorautor der Arbeit. “Es rüstet die energieerzeugenden Zellkraftwerke, bekannt als Mitochondrien, auf, schafft mehr Blutgefäße, um Sauerstoff zuzuführen, Giftstoffe abzuführen und Schäden im Zusammenhang mit der Muskelnutzung zu reparieren. Dies macht ERRγ zu einem wirklich interessanten potenziellen therapeutischen Ziel für Erkrankungen mit geschwächten Muskeln.”

Die Geschichte beginnt mit den Proteinen PGC1α und PGC1β, die 20 weitere Proteine stimulieren, die mit der Energieversorgung des Skelettmuskels und Ausdauerübungen assoziiert sind, darunter ERRγ aus dem Evans-Labor. ERRγ, ein Hormonrezeptor, schaltet wiederum Gene ein. Die Forscher des Evans-Labors wollten die Rolle von ERRγ bei der Energieproduktion des Skelettmuskels genau verstehen und wie sich dies auf die körperliche Ausdauer auswirkt.

Um diese Beziehung zu entschlüsseln, untersuchte das Salk-Team Mäuse ohne PGC1α/β. Bei einigen erhöhten sie ERRγ selektiv in Skelettmuskelzellen. Dieser Ansatz ermöglichte es ihnen, zu messen, wie ERRγ und PGC1 unabhängig voneinander wirken, sowie wie sie in Kombination funktionieren.

Der Verlust von PGC1 hatte negative Auswirkungen auf die Muskelleistung und Ausdauer. Die Erhöhung von ERRγ stellte jedoch die Funktion wieder her. Das Team stellte fest, dass ERRγ für die Energieproduktion unerlässlich ist, indem es Gene aktiviert, die mehr Mitochondrien bilden. Mit anderen Worten, sie fanden den Ein-Schalter für die Skelettmuskulatur.

Das Labor zeigte auch, dass eine erhöhte ERRγ-Expression bei PGC1-defizienten Mäusen ihre sportliche Leistung steigerte. Durch Messung des freiwilligen Laufrad-Laufs stellten sie fest, dass die Erhöhung der ERRγ-Expression zu einer Verfünffachung der Zeit führte, die mit Sport verbracht wurde, im Vergleich zu Mäusen mit keinem PGC1 und normalen ERRγ-Spiegeln.

“Jetzt, da wir dieses direkte Ziel (ERRγ) für trainingsinduzierte Veränderungen identifiziert haben”, sagt Weiwei Fan, wissenschaftlicher Mitarbeiter am Salk Institute und Erstautor der Arbeit, “könnten wir möglicherweise ERRγ aktivieren und die gleichen Veränderungen hervorrufen, die durch Training induziert werden.”

Zusätzlich zur Erhöhung der Anzahl von Mitochondrien in Skelettmuskelzellen erhöhte ERRγ auch den muskulären Blutfluss.

“Man braucht eine bessere Blutzufuhr, um mehr Energie zu bekommen und toxische Metaboliten abzutransportieren”, sagt Michael Downes, leitender Wissenschaftler am Salk Institute und Co-Seniorautor der Arbeit. “ERRγ fördert die Vaskularisation und die Mitochondrien.”

Aber vielleicht ist die wichtigste Erkenntnis, dass ERRγ ein bedeutendes therapeutisches Ziel sein könnte, um geschädigte Muskeln zu reparieren.

“Mitochondrien spielen eine zentrale Rolle in Zellen im ganzen Körper, aber besonders in Muskelzellen, die tendenziell mehr Energie benötigen”, sagt Evans. “Wir wissen jetzt, dass ERRγ durch Steigerung der mitochondrialen Energieproduktion tatsächlich geschädigte Muskeln retten kann. Wenn wir kleine Moleküle identifizieren können, die gezielt auf ERRγ abzielen, hoffen wir Menschen mit Muskeldystrophie und anderen Skelettmuskelerkrankungen helfen zu können.”

Weitere Autoren waren Nanhai He, Chun Shi Lin, Zong Wei, Nasun Hah, Wanda Waizenegger, Ming-Xiao He, Ruth T. Yu und Annette R. Atkins am Salk und Christopher Liddle an der Sydney Medical School.

Diese Studie wurde finanziert durch: das Office of Naval Research (ONR N00014-16-1-3159), die National Institutes of Health (DK057978, HL105278, HL088093, ES010337 und CA014195), das National Institute of Environmental Health Sciences (P42ES010337), das Department of the Navy, Office of Naval Research (N00014-16-1-3159), den National Health and Medical Research Council of Australia (512354 und 632886), den The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (#2017PG-MED001), die Samuel Waxman Cancer Research Foundation, Ipsen/Biomeasure und die Glenn Foundation for Medical Research. Der Inhalt liegt allein in der Verantwortung der Autoren und spiegelt nicht notwendigerweise die offiziellen Ansichten der National Institutes of Health wider.