Neue Rolle für einen Treiber metastasierender Krebserkrankungen

Neue Rolle für einen Treiber metastasierender Krebserkrankungen

Salk-Wissenschaftler enthüllen den Mechanismus eines Gens für eine gezieltere Krebstherapie

LA JOLLA – Metastasierter Eierstock-, Prostata- und Brustkrebs ist bekanntermaßen schwer zu behandeln und oft tödlich. Jetzt haben Forscher des Salk Institute eine neue Rolle für das CDK12-Protein entdeckt. Die Ergebnisse wurden in der Druckversion von veröffentlicht Gene & Entwicklung April 1, 2019.

„Ungefähr 3 bis 5 Prozent der Prostata-, Eierstock- und Brustkrebsarten weisen Mutationen im CDK12-Gen auf, und neuere Studien haben gezeigt, dass diese Untergruppe besonders auf Immuntherapeutika reagiert, während die meisten dieser Krebsarten nicht darauf reagieren“, sagt Salk-Professor Katherine Jones, leitender Autor des Artikels. „Dies deutet darauf hin, dass bei den meisten dieser Krebsarten, denen eine CDK12-Mutation fehlt, chemische CDK12-Inhibitoren eingesetzt werden könnten, um den Krebs leichter durch Chemotherapeutika abzutöten und möglicherweise auch empfindlicher auf Immuntherapie-Behandlungen zu machen.“ Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass es ein Angriffspunkt für Medikamente für viele Krebsarten sein könnte, die sich im ganzen Körper ausgebreitet haben.

Durch die Analyse der Rolle von CDK12 beim Schutz der Zellen vor Chemotherapie entdeckte das Team eine neue Gruppe von Genen, die von CDK12 kontrolliert werden, darunter viele Gene, die von einem anderen Protein namens mTORC1 reguliert werden, das den Stoffwechsel von Krebszellen steuert. Und obwohl sich CDK12 überwiegend im Zellkern befindet, arbeitet es mit mTORC1 zusammen, um den Translationsprozess zu steuern – ein wichtiger Schritt bei der Bildung eines neuen Proteins innerhalb der Zelle.

„CDK12 ist ein kürzlich identifiziertes Gen, das die Expression von Genen steuert, die für die DNA-Reparatur erforderlich sind, aber sein detaillierter Mechanismus und seine Funktion werden gerade erst erforscht“, sagt Erstautor Seung Choi, ein ehemaliger wissenschaftlicher Mitarbeiter und aktueller Forschungsmitarbeiter von Salk. „Wenn daher CDK12 gehemmt wird, kann die Zelle die DNA nicht effizient reparieren und die Zellen sind anfälliger für das Absterben als Reaktion auf eine Chemotherapie. Wir wollten verstehen, wie CDK12 an Krebs beteiligt sein könnte, um die Behandlungsmöglichkeiten für Krebs voranzutreiben.“

In Zusammenarbeit mit dem Labor von Salk Professor Alan Saghateliankonnte das Team spezifische Gene identifizieren, die auf der Ebene der Translation durch CDK12 reguliert werden. Es wurde festgestellt, dass CDK12 auf diese neue Weise mehrere hundert Gene kontrolliert, von denen viele mit dem Wachstum von Krebszellen verbunden sind.

Zur Überraschung der Forscher waren viele der anderen neu identifizierten CDK12-regulierten Gene entscheidend für die Zellteilung (Mitose). Mikroskopische Bildgebungsstudien von Seongjae Kim, einem Postdoktoranden bei Salk, ergaben, dass CDK12 dazu beitrug, dass sich die Chromosomen kondensierten und sich dann trennten, um zwei verschiedene Zellen zu werden. Diese Rolle von CDK12 bei der Expression eines ganzen Netzwerks von Genen, die für die Mitose notwendig sind, war völlig unbekannt.

„Wir haben einen neuen Übersetzungsweg entdeckt, von dessen Existenz niemand wusste und der von vielen Faktoren genutzt wird, die an der Zellteilung beteiligt sind – insbesondere der Trennung der Chromosomen“, sagt Jones, der den Edwin K. Hunter-Lehrstuhl innehat Labor für Regulierungsbiologie. „Diese neuen Informationen über die Rolle von CDK12 helfen uns zu verstehen, wie Krebszellen desorganisiert werden und wie chemische Inhibitoren von CDK12 dabei helfen könnten, Krebszellen abzutöten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass gezielte CDK12-Inhibitoren möglicherweise auch Teile des mTOR-Signalwegs blockieren und mit mTOR-Inhibitoren oder Mitoseinhibitoren synergieren, die wichtige Bestandteile aktueller Therapien sind.“

Die Wissenschaftler untersuchen nun, wie CDK12 in normalen Zellen gehemmt wird, was neue Ansätze zur Blockierung der CDK12-Aktivität in der Therapie metastasierender Krebszellen nahelegen könnte.

Weitere Autoren waren Thomas F. Martinez, Seongjae Kim, Cynthia Donaldson, Maxim N. Shokhirev und Alan Saghatelian.

Die Arbeit wurde vom Jean Hahn Hardy Fellowship, dem Salk Alumni Fellowship, den Pioneer Fund Scholar Awards und den National Institutes of Health (NRSA F32GM123685, 5R01HD092215 und R01CA125535) finanziert.

DOI: 10.1101/gad.322339.118