Die Ergebnisse deuten auf einen "Aus-Schalter" für Medikamentenresistenz bei Krebs hin

Ergebnisse deuten auf einen “Aus-Schalter” für Arzneimittelresistenz bei Krebs hin

Salk-Forschung deutet auf einen potenziellen Mechanismus für die Anpassungsfähigkeit von Krebszellen hin

LA JOLLA – Wie eine Bakterienkolonie oder eine Tierart, Krebs Zellen innerhalb eines Tumors müssen sich weiterentwickeln, um zu überleben. Eine Dosis Chemotherapie kann beispielsweise Hunderttausende von Krebszellen abtöten, aber eine einzelne Zelle mit einer einzigartigen Mutation kann überleben und schnell eine neue Charge von medikamentenresistenten Zellen bilden, was die Krebsbekämpfung erschwert.

Nun haben Wissenschaftler am Salk Institute Details darüber aufgedeckt, wie Krebs im Laufe der Zeit medikamentenresistent werden kann. Dieses Phänomen tritt auf, weil die Krebszellen innerhalb desselben Tumors nicht identisch sind – die Zellen weisen geringfügige genetische Variationen oder Vielfalt auf. Die neue Arbeit, die am 20. Oktober in PNAS, zeigt, wie Variationen in der RNA von Brustkrebszellen, dem Molekül, das Gene dekodiert und Proteine produziert, dazu beitragen, dass der Krebs sich schneller entwickelt als bisher angenommen. Diese neuen Erkenntnisse könnten potenziell auf einen ’Schalter“ hinweisen, um diese Vielfalt – und damit die Medikamentenresistenz – in Krebszellen abzuschalten.

“Es ist eine inhärente Eigenschaft der Natur, dass in einer Gemeinschaft – sei es von Menschen, Bakterien oder Zellen – eine kleine Anzahl von Mitgliedern unterschiedliche Arten von unvorhergesehenen Umweltstressoren wahrscheinlich überstehen wird, indem sie die Vielfalt ihrer Mitglieder aufrechterhält”, sagt der leitende Autor der neuen Arbeit., Beverly Emerson, Professor am Salk Institute Labor für Regulierungsbiologie und Inhaber des Edwin K. Hunter Chair. “Krebs nutzt diese Diversifizierungsstrategie, um Resistenzen gegen Medikamente zu fördern.”

Anstatt ein einzelnes Gen oder einen Pfad zu betrachten, der mit Krebstherapien angegangen werden soll, zielt der Hauptautor Fernando Lopez-Diaz, Wissenschaftler am Salk Institute, und sein Team darauf ab, den Diversifizierungs-“Schalter” aufzudecken, mit dem Krebszellen replizieren, sich aber leicht voneinander unterscheiden. Das Abschalten dieses zellulären Prozesses würde der Krebserkrankung die Fähigkeit nehmen, eine medikamentöse Behandlung zu überleben.

“Krebs ist nicht eine einzelne Zelle, sondern ein Ökosystem, eine Zellgemeinschaft”, sagt Emerson. “Diese Studie bildet die Grundlage dafür, möglicherweise einen Weg zu finden, die zelluläre Vielfalt und Anpassungsfähigkeit während der Chemotherapie zu verstehen und zu reduzieren, um die Arzneimittelresistenz zu verringern.”

Forscher verwenden eine kleine Pipette (rechts), um die RNA einzelner Brustkrebszellen zu entnehmen und zu analysieren, damit sie die Entwicklung einer Krebszelllinie verfolgen können.

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Um herauszufinden, wie Krebszellgruppen funktionale Vielfalt (durch RNA) entwickeln, um Chemotherapie zu überleben, behandelte Lopez-Diaz Proben menschlicher Prä-Krebs- und metastasierter Brustkrebszellen eine Woche lang mit dem Krebsmedikament Paclitaxel und entfernte das Medikament dann für einige Wochen, um den Behandlungszyklus eines Krebspatienten nachzuahmen. Überlebende Zellen – normalerweise ein oder zwei von Millionen – begannen sich zu vermehren, jedoch mit subtilen Veränderungen in ihrer RNA, was ihnen vermutlich ermöglichte, zukünftige Dosen des Krebsmedikaments zu überleben.

Durch die Erweiterung der Grenzen der Bioinformatik kartierte eine von Mei-Chong Wendy Lee und Nader Pourmand an der University of California, Santa Cruz geleitete Gemeinschaft mehr als 80.000 RNA-Stücke pro neuer Krebszelle – typischerweise betrachten Einzelzellstudien anderer Ansätze Hunderte von RNA-Stücken, um recht unterschiedliche Zellen voneinander zu unterscheiden. Diese ungewöhnlich detaillierte Liste half den Forschern, subtile Unterschiede zwischen Generationen derselben Krebszellen, die mit Chemotherapie behandelt wurden, herauszufiltern und zu kartieren, wie die Krebszellgemeinschaft die Vielfalt unter ihren Mitgliedern durch RNA erhöhte.

“Wir fanden eine überwältigende Rückkehr zur Vielfalt nach der Chemotherapie, die durch erwartete Mechanismen nicht erklärt werden konnte”, sagt Lopez-Diaz. “Hier spielt etwas anderes eine Rolle, ein ‘Stein der Weisen’ für die Vielfalt von Krebszellen, nach dem wir jetzt Ausschau halten müssen.”

Und als das Team die Genexpressionsprofile der überlebenden Krebszelllinie analysierte, waren sie erneut überrascht. “Wir dachten, sie würden wie gestresste Zellen mit einigen Veränderungen aussehen”, sagt Emerson. “Stattdessen kehren sie nach einigen Populationsvermehrungen zu ihrem normalen Genexpressionsmuster zurück und erlangten schnell die Medikamentenempfindlichkeit zurück.” Dieses adaptive Verhalten, spekuliert Emerson, ermöglicht es der Gruppe von Krebszellen, sich auf die nächste unvorhergesehene Bedrohung vorzubereiten.

Von links: Yelena Dayn, Fernando J. Lopez Diaz und Beverly M. Emerson

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Ein weiterer faszinierender Befund der Arbeit war, dass ein hoher Prozentsatz von Krebsvorläuferzellen, die sich einer Chemotherapie unterzogen, überlebte und sich vermehrte, und zwar mehr als normale oder Krebszellen. Dies führte dazu, dass die Krebsvorläuferzellen, sobald sie zu einem Tumor geworden waren, eine höhere Medikamententoleranz entwickelten. “Die Krebsvorläuferzellen entwickelten sich bei der Exposition gegenüber einer Chemotherapie viel schneller und bildeten einen medikamentenresistenteren Zustand”, sagt Lopez-Diaz. “Diese und andere Erkenntnisse können nun mit dem hier gewonnenen Wissen und Blickwinkel eingehend untersucht werden.”

Zu den Autoren der Arbeit gehören Beverly M. Emerson, Fernando J. Lopez-Diaz und Yelena Dayn vom Salk Institute; Nader Pourmand, Mei-Chong Wendy Lee, Shahid Yar Khan, Muhammad Akram Tariq, Amie J. Radenbaugh und Hyunsung John Kim vom Universität von Kalifornien, Santa Cruz; und Charles Joseph Vaske von Five3 Genomics.

Die Finanzierung der Arbeit beinhaltet die Unterstützung von Nationale Gesundheitsinstitute, die Chambers Medical Foundation, die GemCon Family Foundation und die Olive-Tupper-Stiftung.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit führenden Institutionen für Grundlagenforschung, an der international anerkannte Fakultätsmitglieder in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften erforschen. Mit dem Fokus auf Entdeckungen und die Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen leisten Salk-Wissenschaftler bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Altern, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten durch die Erforschung von Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie sowie verwandten Disziplinen.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Auszeichnungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Gegründet im Jahr 1960 von Jonas Salk, MD, dem Pionier der Polio-Schluckimpfung, ist das Institut eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.