Knochenmarkszellen geben natürlichen Killerzellen die Lizenz, gefährliche Eindringlinge anzugreifen

5. Juni 2006

Knochenmarkszellen geben natürlichen Killerzellen die Lizenz, gefährliche Eindringlinge anzugreifen

5. Juni 2006

La Jolla, Kalifornien – Eine Zusammenarbeit zwischen Wissenschaftlern des Salk Institute for Biological Studies und des Pasteur Institute in Paris hat die molekularen Signale aufgedeckt, die die Reifung natürlicher Killerzellen, einer wichtigen Gruppe von Zellen des Immunsystems, zu voll bewaffneten Tötungsmaschinen auslösen. Ihre Ergebnisse werden in einer kommenden Ausgabe von veröffentlicht Naturimmunologie.

Natürliche Killerzellen, die zum Töten geboren wurden, sind ständig auf der Suche nach potenziell gefährlichen Eindringlingen und sind jederzeit bereit, ihr tödliches Arsenal freizusetzen. Vor der Studie waren die Wissenschaftler mit dem vielfältigen Repertoire an Oberflächenmolekülen vertraut, die natürlichen Killerzellen helfen, Freund von Feind zu unterscheiden, aber wie sie an ihr Aufklärungswerkzeug kamen, blieb unklar.

„Wir vermuteten, dass ein Umweltsignal die Differenzierung unreifer natürlicher Killerzellen in Zellen auslöste, die eindringende Krankheitserreger erkennen und abtöten konnten“, sagt einer der leitenden Autoren. Greg Lemke, Ph.D., Professor am Salk's Molecular Neurobiology Laboratory, „aber wir wussten nicht, was es war.“

Als Co-Hauptautor Claude Roth, Ph.D., ein Immunologe am Institut Pasteur, entdeckte, dass niedrige Konzentrationen eines Proteins namens Axl, das zu einer Klasse von Molekülen gehört, die zusammen als Rezeptortyrosinkinasen bekannt sind, mit einer verminderten Killeraktivität in korrelieren Natürliche Killerzellen wandte er sich an Lemke.

Lemkes Labor hatte die Auswirkungen des Löschens oder „Ausschaltens“ des untersucht Axl Gen und seine beiden Cousins Und mehr und Tyro3, manchmal als die bezeichnet Tyro3 Familie, seit über einem Jahrzehnt. Obwohl die Salk-Wissenschaftler ursprünglich daran interessiert waren, wie sich ein fehlendes Tyro3-Protein auf die Gehirnentwicklung auswirkt, stellten sie fest, dass Mäusen alle drei Proteine ​​fehlten Tyro3 Gene entwickelten Autoimmunerkrankungen, die den verblüffenden Symptomen, die bei menschlicher Autoimmunität beobachtet werden, sehr ähnlich sind.

Laut Lemke sei ihnen aufgefallen, dass die Tyro3 „Knock-out“-Tiere waren sehr krank und anfällig für Infektionen, was – jetzt, da wir wissen, dass ihre natürlichen Killer beeinträchtigt waren – absolut Sinn macht. Als Teil des angeborenen Arms des Immunsystems stellen natürliche Killerzellen die unmittelbare Verteidigungslinie des Körpers dar und halten Eindringlinge in Schach, bis die T- und B-Zellen des Immunsystems, deren Mobilisierung einige Tage dauert, auf Hochtouren laufen.

Natürliche Killerzellen sind mit mit Enzymen gefüllten Säcken ausgestattet, die ihren tödlichen Inhalt verschütten, wenn infizierte oder krebsartige Zellen den Weg des Killers kreuzen. Darüber hinaus scheiden sie Zytokine aus, chemische Botenstoffe, die die Reaktion der T- und B-Zellen beschleunigen.

Was die Teams von Salk und Pasteur herausgefunden haben, ist, dass natürliche Killerzellen bei Fehlen aller drei Tyro3-Proteine ​​immer noch mit ihrem Arsenal an Enzymen und Zytokinen bewaffnet sind, aber nicht auf ihr Waffenlager zurückgreifen können, weil ihnen das gesamte Spektrum an Oberflächenmolekülen fehlt das gibt ihnen die „Lizenz zum Töten“.

„Aus diesen Daten wurde deutlich, dass Tyro3-Rezeptorkinasen die Umweltsignale weiterleiten, von denen wir wussten, dass sie für die Reifung von Vorläuferzellen entscheidend sind“, sagt Lemke. Rezeptortyrosinkinasen empfangen normalerweise Signale aus der Umgebung einer Zelle und fügen bei Aktivierung eine Phosphatgruppe zu intrazellulären Proteinen hinzu, wodurch ein neues Repertoire zellulärer Verhaltensweisen initiiert wird.

Bei natürlichen Killerzellen werden diese Signale – zwei gut etablierte Liganden der Tyro3-Proteine ​​namens Gas6 und Protein S – von Stromazellen des Knochenmarks sezerniert, die das lokale Unterstützungsnetzwerk für Vorläufer natürlicher Killerzellen bilden, die ständig im Knochenmark erzeugt werden. Während sich die unreifen natürlichen Killerzellen darauf vorbereiten, das Knochenmark zu verlassen, geben ihnen Stromazellen die Möglichkeit, das gesamte Spektrum an Oberflächenrezeptoren zu erwerben, sodass sie mit Unterscheidungskraft und nicht mit reiner Entschlossenheit angreifen können.

Neben Dr. Roth und Lemke, zu den Forschern, die an dieser Studie beteiligt sind, gehören die Co-Erstautorin Anouk Caraux, Ph.D., und James P. Di Santo, Ph.D., beide vom Institut Pasteur, Salk-Mitarbeiter und Co-Erstautorin Qingxian Lu , Ph.D., Nadine Fernandez, Ph.D., früher Postdoktorandin an der University of California in Berkeley und jetzt am Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies (LFB) in Frankreich, und David H. Raulet, Ph.D ., Professor an der University of California in Berkeley.

Das Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen widmet. Jonas Salk, MD, dessen Polio-Impfung 1955 die lähmende Krankheit Poliomyelitis nahezu ausgerottet hatte, eröffnete das Institut 1965 mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung des March of Dimes.