Der erste Fahrplan für das Altern der Eierstöcke

30. Januar 2020

Der erste Fahrplan für das Altern der Eierstöcke

Wissenschaftler entdecken, wie die Eierstöcke nichtmenschlicher Primaten altern, was Auswirkungen auf die menschliche Fruchtbarkeit hat

30. Januar 2020

LA JOLLA – Aufgrund der modernen Tendenz, die Geburt eines Kindes auf einen späteren Zeitpunkt im Leben zu verschieben, leiden immer mehr Frauen unter Unfruchtbarkeit. Unfruchtbarkeit ist wahrscheinlich auf den altersbedingten Rückgang der Eierstöcke zurückzuführen, die molekularen Mechanismen, die zu diesem Rückgang führen, sind jedoch unklar. Jetzt haben Wissenschaftler aus den USA und China in beispielloser Detailliertheit herausgefunden, wie Eierstöcke bei nichtmenschlichen Primaten altern. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Zelle am 30. Januar 2020 enthüllen mehrere Gene, die als Biomarker verwendet werden könnten, und weisen auf therapeutische Ziele für die Diagnose und Behandlung weiblicher Unfruchtbarkeit und altersbedingter Eierstockerkrankungen wie Eierstockkrebs beim Menschen hin.

„Dies ist die erste eingehende Analyse der Alterung der Eierstöcke mit Einzelzellauflösung in einem nichtmenschlichen Primatenmodell“, sagt er Juan Carlos Izpisúa Belmonte, einer der mitkorrespondierenden Autoren, Professor am Gene Expression Laboratory von Salk und Inhaber des Roger Guillemin Chair. „Wir haben herausgefunden, dass oxidativer Stress, der zelluläre Stress, der Zellen schädigt, eine Schlüsselrolle bei der Alterung der Eierstöcke spielt. Diese Entdeckung liefert wertvolle Einblicke in die Mechanismen, durch die Eierstöcke altern und schließlich unfruchtbar werden.“

Der Eierstock ist ein komplexes Fortpflanzungsorgan, in dem eine Eierstockzelle, eine sogenannte Eizelle, eine Meiose durchläuft, um eine Eizelle zu werden. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Frauen mit einer bestimmten Anzahl an Eizellen geboren werden, die ab dem 35. Lebensjahr weniger funktionsfähig sind, was zu Unfruchtbarkeit führt. Ein besseres Verständnis der Umgebung der Eierstöcke sowie der Mechanismen des gesunden Alterns könnte als Grundlage für neue Therapien für Frauen mit Fruchtbarkeitsproblemen dienen.

„Unser Ziel war es, jeden Zelltyp der Eierstöcke zusammen mit den Mustern der Genexpression zu analysieren, um besser zu verstehen, wie die Eierstöcke altern“, sagt Jing Qu, Mitautorin, Professorin an der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und ehemalige wissenschaftliche Mitarbeiterin von Salk. „Dieser systematische Ansatz ermöglicht ein besseres Verständnis der Mechanismen einer gesunden Alterung der Eierstöcke.“

Die Wissenschaftler verglichen 2,601 Eierstockzellen von jungen und alten nichtmenschlichen Primaten und identifizierten Genaktivitätsmuster für jeden Typ von Eierstockzellen von Primaten, einschließlich Eizellen und Granulosazellen, die die Eizellen während ihrer Entwicklung umgeben. Ähnlich wie bei früheren Studien an Nagetieren beobachteten die Wissenschaftler bei nichtmenschlichen Primaten Veränderungen in der Genfunktion im Zusammenhang mit zellulärem Stress und Zellteilung. Mit zunehmendem Alter der Eizellen und Granulosazellen wurden einige der Gene, die den zellulären Stress bekämpfen, weniger aktiv, was zu Schäden und Funktionseinschränkungen führte.

Anschließend verglichen die Wissenschaftler die Daten von Primaten mit Granulosazellen von gesunden Frauen im Alter von 21 bis 46 Jahren. Sie beobachteten altersbedingte Schäden durch Zellstress sowie Zelltod in den Zellen der Frauen. Zwei wichtige antioxidative Gene (IDH1 und NDUFB10) zeigte eine verminderte Funktion, wie in den nichtmenschlichen Primatenzellen zu sehen ist. Um den Zusammenhang zwischen der Alterung der Eierstöcke und den antioxidativen Genen besser zu verstehen, testeten die Wissenschaftler, was mit den menschlichen Zellen geschah, als die antioxidativen Gene außer Funktion gesetzt wurden. Sie fanden das ohne IDH1 or NDUFB10Die Zellen wirkten alt und ähnelten den alten nichtmenschlichen Primatenzellen.

Die Ergebnisse legen nahe, dass IDH1 und NDUFB10 spielen eine entscheidende Rolle beim Schutz sowohl menschlicher als auch nichtmenschlicher Eierstockzellen von Primaten vor zellulärem Stress während des Alterns. Diese Gene stellen vielversprechende Biomarker oder therapeutische Ziele für die Diagnose und Behandlung des altersbedingten Rückgangs der Eierstöcke dar.

„Diese Studie liefert ein umfassendes Verständnis der spezifischen Mechanismen der Alterung der Eierstöcke von Primaten bei Einzelzellauflösung“, sagt Guang-Hui Liu, Mitautor, Professor an der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und ehemaliger wissenschaftlicher Mitarbeiter von Salk. „Unsere Ergebnisse werden hoffentlich zur Entwicklung neuer Werkzeuge führen, die bei der Verjüngung gealterter Eierstockzellen helfen.“

„Unsere Forschung ermöglicht die Identifizierung neuer Biomarker für die Diagnose und Behandlung weiblicher Unfruchtbarkeit sowie altersbedingter Eierstockerkrankungen beim Menschen“, sagt Concepcion Rodriguez Esteban, Autor des Artikels und leitender Forscher im Labor von Izpisua Belmonte. „Diese Gene könnten möglicherweise für die Entwicklung von Therapien zur Unterstützung der Fruchtbarkeitserhaltung genutzt werden.“

Zu den ersten Autoren der Studie gehörten Si Wang von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, Yuxuan Zheng von der Universität Peking, Jingyi Li von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, Yang Yu vom Dritten Krankenhaus der Universität Peking und Weiqi Zhang von der Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften. Weitere Autoren waren Moshi Song, Zunpeng Liu, Huifang Hu, Ying Jing und Qi Zhou von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften; Zheying Min, Lifang Ma und Jie Qiao vom Dritten Krankenhaus der Universität Peking; Xiaojuan He und Piu Chan von der Xuanwu Hospital Capital Medical University; Liang Sun vom Nationalen Zentrum für Gerontologie; und Fuchou Tang von der Universität Peking, der auch korrespondierender Autor war.

Diese Arbeit wurde vom National Key Research and Development Program of China (2018YFC2000100), dem Strategic Priority Research Program der Chinesischen Akademie der Wissenschaften (XDA16010100) und dem National Key Research and Development Program of China (2017YFA0102802, 2017YFA0103304, 2018YFC1003101, 2015CB964800) unterstützt 2016 , 1000601YFC2018, 0107203YFA2018, 2000400YFC81921006), die National Natural Science Foundation of China (81625009, 91749202, 91749123, 31671429, 81671377, 81771515, 31601158 81701388, 81601233, 31601109, 81822018, 81870228, 81801399, 31801010, 81801370, 81861168034, 31900523, 81901432, 81901433, 31900524, 81922027, 81571400, 81771580, 81971381, 81730038, 81571385, 91849132, 190019, 2018, Beijing Natural Science Foundation (Z026283). ), Beijing Municipal Commission of Health and Family Planning (PXM000002_221_3500), das wichtigste Forschungsprogramm der Chinesen Academy of Sciences (KFZD-SW-1192012), Advanced Innovation Center for Human Brain Protection (2017-001), Young Elite Scientists Sponsorship Program von CAST (180305QNRCXNUMX) und dem State Key Laboratory of Membrane Biology, dem Strategic Collaborative Research Program der Ferring Institute of Reproductive Medicine, Ferring Pharmaceuticals und Chinese Academy of Sciences (Grant No. FIRMCXNUMX). JCIB wurde von der Moxie Foundation und der Glenn Foundation unterstützt.

DOI: 10.1016 / j.cell.2020.01.009