Warum wir während einer Infektion Fett und Muskeln verlieren

Warum wir während einer Infektion Fett und Muskeln verlieren

Salk-Wissenschaftler entdecken, welche Rolle die T-Zellen des Immunsystems bei der Regulierung des Fett- und Muskelverlusts während einer Infektion bei Mäusen spielen

LA JOLLA – Obwohl Infektionen mit vielen verschiedenen Symptomen einhergehen können, ist ein häufiges Symptom der Verlust von Fett und Muskeln, ein Prozess, der als Muskelschwund bezeichnet wird. Salk-Wissenschaftler wollten wissen, ob Verschwendung bei der Bekämpfung von Infektionen von Vorteil ist.

Forscher in Professor Janelle Ayres' Das Labor entdeckte die verschwenderische Reaktion auf T. brucei Die Infektion bei Mäusen erfolgt in zwei Phasen, die jeweils durch unterschiedliche Immunzellen reguliert werden. Während der Fettabbau bei der Bekämpfung von Infektionen nicht hilfreich war, war es beim Muskelabbau der Fall – ein überraschender Hinweis darauf, dass ein gewisser Gewichtsverlust bei der Bewältigung von Krankheiten hilfreich sein kann.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Cell Reports am 24. Juli 2023 kann die Entwicklung wirksamerer Therapeutika beeinflussen, die Menschen vor Auszehrung bewahren und unser Verständnis darüber verbessern, wie Auszehrung das Überleben und die Morbidität bei Infektionen, Krebs, chronischen Krankheiten und mehr beeinflusst.

„Wir gehen oft davon aus, dass Bedingungen wie Auszehrung schlecht sind, da sie häufig mit höheren Sterblichkeitsraten einhergehen“, sagt der leitende Autor Ayres, Legacy Chair am Salk Institute und Leiter des Labors für Molekular- und Systemphysiologie. „Aber wenn wir stattdessen fragen: Was ist der Zweck der Verschwendung? Wir können überraschende und aufschlussreiche Antworten finden, die uns helfen können, die menschliche Reaktion auf Infektionen zu verstehen und wie wir diese Reaktion optimieren können.“

Den Körper vor einem Eindringling zu schützen erfordert viel Energie. Frühere Studien deuteten darauf hin, dass dieser immunbedingte Energieverbrauch die unglückliche Konsequenz einer Verschwendung hatte. Aber Ayres und sein Team waren neugierig und wollten wissen, ob Verschwendung von Nutzen sein könnte und nicht nur eine Nebenwirkung.

Spezialisierte Immunzellen, sogenannte T-Zellen, reagieren langsam auf Infektionen, aber wenn sie reagieren, passen sie sich an, um die jeweilige Infektion zu bekämpfen. Ayres wollte wissen, ob es diese T-Zellen waren, die die Auszehrung verursachten. Wenn T-Zellen für die Erkrankung verantwortlich sind, würde das darauf hindeuten, dass Verschwendung nicht nur eine unproduktive Nebenwirkung energiehungriger Immunzellen ist.

Die interessierenden Zellen werden CD4+- und CD8+-T-Zellen genannt. CD4+ T-Zellen sind führend im Kampf gegen Infektionen und können die Aktivität von CD8+ T-Zellen fördern, die Eindringlinge und Krebszellen abtöten können. Da die beiden T-Zelltypen oft zusammenarbeiten, vermuteten die Forscher, dass auch ihre Rolle bei der Auszehrung eine kooperative Anstrengung sein könnte.

Um den Zusammenhang zwischen CD4+- und CD8+-T-Zellen und Auszehrung herauszufinden, wandten sich die Forscher dem Parasiten zu T. brucei. weil T. brucei lebt im Fett und kann die adaptive Immunantwort – zu der auch T-Zellen gehören – blockieren. Es war eine perfekte Modellinfektion für ihre Fragen zur Fettverschwendung und wie T-Zellen diesen Prozess vermitteln.

Das Team untersuchte 1) die Rolle von CD4+- und CD8+-T-Zellen während T. brucei Infektion und 2) wie die Entfernung von CD4+- und CD8+-T-Zellen die Langlebigkeit, Sterblichkeitsraten, Parasitensymptome und die Menge der vorhandenen Parasiten bei infizierten Mäusen veränderte.

Die Forscher fanden heraus, dass CD4+ T-Zellen zuerst agierten und den Prozess der Fettverschwendung einleiteten. Anschließend, aber völlig unabhängig vom Fettabbau, lösten CD8+ T-Zellen den Prozess des Muskelschwunds aus. Der durch CD4+-T-Zellen verursachte Fettabbau hatte keinen Einfluss auf die Kampffähigkeit der Mäuse T. brucei oder um eine Infektion zu überleben. Der durch CD8+-T-Zellen verursachte Muskelschwund half den Mäusen jedoch im Gegensatz zu den traditionellen Annahmen über Muskelschwund beim Kampf T. brucei und die Infektion überleben.

„Unsere Entdeckungen waren so überraschend, dass ich mich manchmal fragte, ob wir etwas falsch gemacht haben“, sagt Erstautor Samuel Redford, ein aktueller Gastforscher und ehemaliger Doktorand in Ayres‘ Labor. „Wir hatten erstaunliche Ergebnisse, dass Mäuse mit voll funktionsfähigem Immunsystem und Mäuse ohne CD4+-T-Zellen gleich lange lebten – das heißt, dass diese CD4+-T-Zellen und die Fettverschwendung, die sie verursachten, für die Bekämpfung des Parasiten völlig unentbehrlich waren.“ Darüber hinaus stellten wir fest, dass normalerweise kooperative T-Zell-Subtypen völlig unabhängig voneinander arbeiteten.“

Die Ergebnisse verdeutlichen die wichtige Rolle von Immunzellen sowohl beim Fett- als auch beim Muskelschwund und die Notwendigkeit, die Funktion solcher Reaktionen zu verstehen, um therapeutische Interventionen zu unterstützen.

„Wir können so viel über unser Immunsystem lernen, indem wir uns die Umgebungen und Infektionen ansehen, mit denen wir uns gemeinsam entwickelt haben“, sagt Ayres. "Während T. brucei „Es ist ein interessanter und wichtiger Fall. Spannend ist es, unsere Ergebnisse zu extrapolieren, um alle Krankheiten zu verstehen, zu behandeln und zu überwinden, die mit einer immunvermittelten Schwächung einhergehen – Parasiten, Tumore, chronische Krankheiten und vieles mehr.“

Zukünftig wird das Team den T-Zell-Mechanismus bei anderen Säugetieren und schließlich beim Menschen untersuchen. Sie möchten außerdem genauer untersuchen, warum es zu Muskelschwund kommt und warum CD4+- und CD8+-T-Zellen diese unterschiedlichen Rollen spielen.

Weitere Autoren sind Siva Karthik Varanasi, Karina Sanchez und Natalia Thorup von Salk.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (DPI AI144249, R01AI14929, NCI CCSG: P30 CA014195) unterstützt.

DOI: DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112814