Salk-Wissenschaftler entdecken, wie fettreiche Ernährung das Wachstum von Darmkrebs fördert

Salk-Wissenschaftler entdecken, wie fettreiche Ernährung das Wachstum von Darmkrebs fördert

Experimenteller Medikamentenkandidat verlangsamt Krebsfortschritt im Mausmodell

LA JOLLA – Da die Sterblichkeitsrate bei Krebs insgesamt sinkt, haben Ärzte eine erschreckende Anomalie festgestellt: Die Zahl der Todesfälle durch Darmkrebs bei Menschen unter 55 Jahren scheint schleichend zuzunehmen. Nach Angaben der American Cancer Society sind die Todesfälle in dieser jüngeren Gruppe hat um 1 Prozent zwischen 2007 und 2016.

Eine neue Studie unter der Leitung von Wissenschaftlern des Salk Institute legt nahe, dass eine fettreiche Ernährung das Wachstum von Darmkrebs fördert, indem sie das Gleichgewicht der Gallensäuren im Darm stört und ein hormonelles Signal auslöst, das potenziell krebsbefallene Zellen gedeihen lässt. Die Ergebnisse, die in erschienen sind Zelle am 21. Februar 2019 könnte erklären, warum Darmkrebs, dessen Entwicklung Jahrzehnte dauern kann, bei jüngeren Menschen auftritt, die in einer Zeit aufwachsen, in der eine fettreichere Ernährung üblich ist.

„Diese Studie bietet einen neuen Weg, Entzündungen zu reduzieren, die Darmgesundheit wiederherzustellen und das Fortschreiten des Tumors drastisch zu reduzieren“, sagt Professor Ronald Evans, Direktor des Gene Expression Laboratory, Forscher am Howard Hughes Medical Institute und Inhaber des March of Dimes-Lehrstuhls von Salk für Molekular- und Entwicklungsbiologie.

Die an einem Mausmodell durchgeführte Forschung legt nahe, wie Lebensstil und Genetik zusammenwachsen. Die Forscher fanden heraus, dass Tiere mit einer APC-Mutation, der häufigsten genetischen Mutation bei Menschen mit Darmkrebs, schneller an Krebs erkrankten, wenn sie eine fettreiche Ernährung erhielten.

„Es könnte sein, dass, wenn man genetisch dazu neigt, an Darmkrebs zu erkranken, so etwas wie eine fettreiche Ernährung der zweite Schlag ist“, sagt Studienmitautorin Ruth Yu, eine wissenschaftliche Mitarbeiterin im Gene Expression Laboratory in Salk.

Darm und Dickdarm (gemeinhin als „Darm“ zusammengefasst) sind hart arbeitende Organe. Während Sie essen, muss Ihr Darm seine Schleimhaut ständig regenerieren, um die durch Verdauungssäuren verursachten Schäden zu beheben. Zu diesem Zweck beherbergt der Darm eine Population von Stammzellen, die bei Bedarf die Deckzellen auffüllen können.

Wissenschaftler haben herausgefunden, dass Darmkrebs häufig auf Mutationen in diesen Stammzellen zurückzuführen ist. Die häufigste Mutation im Zusammenhang mit Darmkrebs liegt in einem Gen namens APC, das normalerweise als „Tumorsuppressor“-Gen fungiert, da es die Häufigkeit der Zellteilung steuert. Mutationen im APC-Gen können diese Kontrolle aufheben und dazu führen, dass sich Zellen schnell teilen und krebsartig werden.

In den letzten vier Jahrzehnten haben Evans und seine Kollegen die Rolle von Gallensäuren untersucht. (30 Arten von Gallensäuren schwimmen im Darm herum, um bei der Verdauung von Nahrungsmitteln und der Aufnahme von Cholesterin, Fetten und fettlöslichen Nährstoffen zu helfen.) Zu den Entdeckungen des Labors gehörte die Entdeckung, dass Gallensäuren über ein Protein namens Farnesoid hormonelle Signale an Darmstammzellen senden X-Rezeptor (FXR). Für die neue Studie haben die Forscher herausgefunden, wie fettreiche Ernährung diese hormonelle Signalübertragung beeinflusst.

Der Erstautor der Studie, Ting Fu, Postdoktorand bei Salk, begann damit, einem Hinweis in einem Mausmodell mit einer APC-Mutation nachzugehen. Da diese Mäuse frühe Anzeichen von Darmkrebs entwickeln, beschloss sie, gleichzeitig den Gallensäurespiegel der Mäuse zu überwachen. Sie entdeckte, dass Arten von Gallensäuren, von denen bekannt ist, dass sie mit FXR interagieren, gleichzeitig mit der Krebsentstehung zunahmen – und dass das Vorhandensein zusätzlicher Gallensäuren das Fortschreiten des Krebses beschleunigte.

„Wir sahen einen sehr dramatischen Anstieg des Krebswachstums im Zusammenhang mit Gallensäure“, sagt Michael Downes, leitender Wissenschaftler bei Salk und Mitautor der Studie. „Unsere Experimente haben gezeigt, dass die Aufrechterhaltung eines Gleichgewichts der Gallensäuren der Schlüssel zur Reduzierung des Krebswachstums ist.“

Die Forscher zeigten, dass die Fütterung dieser Mäuse mit einer fettreichen Diät so war, als würde man Öl ins Feuer gießen: Fettreiche Diäten erhöhten den Spiegel zweier spezifischer Gallensäuren, die die Aktivität von FXR dämpfen. Der Darm möchte sich selbst reparieren und FXR sorgt für einen langsamen, gleichmäßigen und sicheren Prozess. Wenn Gallensäuren FXR hemmen, beginnt eine Gruppe von Stammzellen schnell zu wachsen und DNA-Schäden anzuhäufen.

„Wir wussten, dass fettreiche Ernährung und Gallensäuren beide Risikofaktoren für Krebs sind, aber wir hatten nicht damit gerechnet, dass sie beide FXR in Darmstammzellen beeinflussen würden“, sagt Annette Atkins, Mitarbeiterin bei Salk und Co-Autorin der Studie.

Die Mäuse mit APC-Mutationen entwickelten gutartige Wucherungen, sogenannte Adenome. Adenome kommen beim Menschen häufig im Darm vor und werden routinemäßig bei Koloskopien entfernt. Es dauert normalerweise Jahrzehnte, bis sich diese Wucherungen in bösartige Adenokarzinome verwandeln. Doch die Adenome dieser Mäuse entwickelten sich bei fettreicher Ernährung schnell zu Krebs.

Endlich hatten die Forscher einen möglichen zellulären Mechanismus gefunden, der den Anstieg der Todesfälle durch Darmkrebs bei jüngeren Menschen erklären könnte. Ihrer Theorie zufolge beschleunigen fettreiche Diäten in den Vereinigten Staaten immer mehr Menschen mit einer APC-Mutation ihr Krebswachstum durch diese Diäten.

Als nächstes beschlossen die Forscher, eine neue Waffe zur Krebsbekämpfung zu testen. Sie verwendeten ein bei Salk entwickeltes Molekül namens FexD, um FXR in Darmstammzellen zu aktivieren. FexD schien den durch unausgeglichene Gallensäuren verursachten Schäden sowohl in Mausorganmodellen als auch in menschlichen Darmkrebszelllinien entgegenzuwirken.

Während noch weitere Experimente durchgeführt werden müssen, bevor FexD am Menschen getestet wird, sagt das Team, dass der Medikamentenkandidat einige vielversprechende Eigenschaften hat: Es kann den Dickdarm erreichen und wirkt nur auf FXR, sodass es weniger Nebenwirkungen hervorrufen sollte als andere Medikamente.

„Während Darmkrebs als ‚unheilbar‘ gilt, eröffnet Tings Arbeit völlig neue Grenzen für das Verständnis und die Behandlung der Krankheit“, sagt Evans.

Weitere Forscher an der Studie waren Eiji Yoshihara, Tae Gyu Oh, Sungsoon Fang, Fritz Cayabyab, Mathias Leblanc, Sihao Liu, Mingxiao He, Wanda Waizenegger, Emanuel Gasser und Tong Zhang von Salk; Sally Coulter und Christopher Liddle von der University of Sydney; und Qiyun Zhu, Bernd Schnabl und Rob Knight von der University of California, San Diego.

Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse des Superfund Research Program des National Institute of Environment Health Sciences (Teil der National Institutes of Health), der National Institutes of Health, des Cancer Center und des National Health and Medical Research Council of Australia unterstützt. der Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, die Samuel Waxman Cancer Research Foundation, Ipsen/Biomeasure, ein Stipendium der Hewitt Medical Foundation, ein Salk Alumni Fellowship und ein Stand Up to Cancer Dream Team Translational Cancer Research Grant, ein Programm von die Entertainment Industry Foundation.

DOI: 10.1016 / j.cell.2019.01.036