Salk-Forscher transportieren erfolgreich Protein über die Blut-Hirn-Schranke

May 15, 2007

Salk-Forscher transportieren erfolgreich Protein über die Blut-Hirn-Schranke

May 15, 2007

La Jolla, Kalifornien – Forscher am Salk Institute for Biological Studies haben ein seit langem bestehendes Problem in der Biologie gelöst, indem sie ein Protein mit einem kleinen Zielgerät ausgestattet haben, das es ihm ermöglicht, hinter die Blut-Hirn-Schranke zu schlüpfen. Die Umgehung dieser Barriere – die speziell dazu dient, Substanzen vom Gehirn fernzuhalten – ist ein entscheidender Schritt für die Abgabe von Arzneimitteln an das Zentralnervensystem (ZNS).

„Die Fehlerquote bei der Abgabe von Arzneimitteln an das ZNS ist leider sehr hoch, daher sollten alle neuen Methoden der Arzneimittel-, Protein- und Genabgabe willkommen sein“, sagt er Inder Verma, Ph.D., Professor am Labor für Genetik und leitender Autor der im veröffentlichten Studie Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.

Mithilfe eines kleinen Fragments von Apolipoprotein B als Leitfaden gelang es Brian Spencer, Postdoktorand im Verma-Labor und Hauptautor der Studie, das Enzym Glucocerebrosidase erfolgreich in die Gehirne erwachsener Mäuse zu schleusen. Beim Menschen liegt ein Mangel an diesem Enzym der Gaucher-Krankheit zugrunde, einer erblichen und oft tödlichen Erkrankung, die durch die toxische Ansammlung von Glucocerebrosid verursacht wird. Während eine Enzymersatztherapie den Mangel im peripheren Gewebe beheben kann, ist es den Forschern nicht gelungen, das Enzym über die sogenannte Blut-Hirn-Schranke zu leiten, um die Ansammlung von Glucocerebrosid im Gehirn zu verhindern, was zu einer neuronalen Degeneration führt.

Im Gegensatz zu peripheren Kapillaren, die einen relativ freien Stoffaustausch mit dem umliegenden Gewebe ermöglichen, sind die Kapillaren im Gehirn dicht mit Endothelzellen gefüllt. Diese physikalische Barriere schränkt den Zugang zum Gehirngewebe stark ein und lässt nur wenige Chemikalien eindringen. Die Blut-Hirn-Schranke schützt das Gehirn nicht nur vor Krankheitserregern und potenziell schädlichen Substanzen, sondern erschwert auch die Behandlung neuronaler Erkrankungen wie Alzheimer und Gaucher-Krankheit erheblich behandeln.

„Die einzige Möglichkeit, dem Gehirn therapeutische Proteine ​​oder Medikamente zuzuführen, war eine direkte Injektion, bei der man auf einen bestimmten Gehirnbereich abzielt, oder die chemische Störung der Blut-Hirn-Schranke, die es Proteinen im Blut ermöglicht, wahllos in das Gehirn einzudringen“, sagt Spencer , jetzt Projektprogrammwissenschaftler am Department of Neuroscience der University of California, San Diego.

Um diese scheinbar undurchdringliche Barriere zu überwinden, nutzten die Salk-Forscher einen der Mechanismen, die es dem Gehirn ermöglichen, essentielle Nährstoffe und Moleküle wie Cholesterin aus dem Blutkreislauf zu importieren. Rezeptoren für Lipoprotein niedriger Dichte (LDL), die auf der Oberfläche der meisten Zellen, einschließlich Endothelzellen, zu finden sind, transportieren große Moleküle wie Apolipoprotein B durch die Blut-Hirn-Schranke. Daher befestigten die Forscher ein Fragment des Apolipoproteins B an Glucocerebrosid, in der Hoffnung, dass es das Enzym ins Gehirn transportieren würde.

Als nächstes nutzten sie eine Gentherapie, um das Gehirn kontinuierlich mit modifiziertem Glucocerebrosid zu versorgen. Ein lentivirales „Gentaxi“ transportierte das veränderte Gen zur Leber und Milz der Tiere, wo sie mit der Produktion markierter Glucocerebrosidase begannen. Zwei Wochen später konnte Spencer das Enzym nicht nur in peripheren Geweben, sondern auch im Gehirn nachweisen.

„In unserer Studie verwendeten wir einen gentherapeutischen Ansatz, aber man konnte das veränderte Protein reinigen und intravenös injizieren, so wie es bereits bei der Enzymersatztherapie gemacht wird“, erklärt Spencer.

In einem Kommentar zum Artikel beschrieb Professorin Vivian Teichberg, Neurobiologin am Weizmann Institute of Science, diese Technologie als einen Durchbruch, der den Ausgang vieler ZNS-bedingter Erkrankungen beeinflussen kann.

Das Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen widmet. Jonas Salk, MD, dessen Polio-Impfung 1955 die lähmende Krankheit Poliomyelitis nahezu ausgerottet hatte, eröffnete das Institut 1965 mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung des March of Dimes.