May 27, 2002
La Jolla, Kalifornien – Ein Team unter der Leitung von Wissenschaftlern des Salk Institute hat Gentherapie eingesetzt, um die Unfruchtbarkeit bei männlichen Mäusen umzukehren. Behandelte Mäuse brachten gesunde Nachkommen hervor, die das eingeführte Gen oder den eingeführten Vektor nicht enthielten, was Bedenken zerstreut, dass die Behandlung von Unfruchtbarkeit mittels Gentherapie alle durch die Behandlung erzeugten Nachkommen sowie deren Nachkommen auf Dauer genetisch verändern würde.
Etwa jedes fünfte Paar weltweit leidet unter Fruchtbarkeitsproblemen, und ein Drittel bis die Hälfte dieser Fälle ist auf männliche Unfruchtbarkeit zurückzuführen.
„Die überwiegende Mehrheit der Fälle männlicher Unfruchtbarkeit entsteht durch die Unfähigkeit, Spermien zu bilden“, sagte er Inder Verma, Professor für Genetik an der Salk University und leitender Autor der Studie, die heute in der Proc. Natl. Acad. Wissenschaft. „Die meisten dieser Fälle sind nicht auf Defekte in den Spermien selbst zurückzuführen, sondern auf Defekte in anderen Zellen, die die Spermienproduktion unterstützen.“
Die Mäuse in der Studie hatten Mutationen in einem Gen namens KL2 (für c-kit-Ligand 2) in ihren Sertoli-Zellen, Zellen im Hoden, die die Spermienentwicklung unterstützen, indem sie strukturelle Unterstützung und Wachstumsfaktoren bereitstellen. Den mutierten Mäusen gelang es nicht, Spermien zu produzieren.
Funktionelle KL2-Gene wurden den Mäusen mithilfe lentiviraler Vektoren zugeführt, die auf einer verkrüppelten Version von HIV basieren, die erstmals 1996 von Kollegen des Verma- und Salk-Instituts entwickelt wurde. Die Behandlung mit den Vektoren stellte bei allen neun behandelten Tieren die Spermienproduktion wieder auf ein erhebliches Niveau, ohne sie zu induzieren keine erkennbaren Nebenwirkungen.
Die Samenzellen der behandelten Mäuse wurden auf ihre Fähigkeit getestet, Nachkommen zu erzeugen. Während nicht genügend Spermien gesammelt werden konnten, um eine normale In-vitro-Fertilisation durchzuführen, bei der Spermien und Eizellen einfach miteinander vermischt werden, war ein Verfahren namens assistierte Befruchtung erfolgreich. Befruchtete Embryonen schienen sich in vitro normal zu entwickeln, und von einigen implantierten Weibchen wurden gesunde Jungtiere geboren.
„Bei der assistierten Befruchtung werden Spermien direkt in Eizellen mikroinjiziert“, sagte Masahito Ikawa, Postdoktorand in Vermas Labor und Erstautor der Studie. „Es ist eine anerkannte Technik, um Männern mit niedriger Spermienzahl zu helfen.
„Aber die meisten Männer mit Fruchtbarkeitsproblemen produzieren überhaupt keine lebensfähigen Spermien oder zu wenig, als dass sogar eine künstliche Befruchtung funktionieren könnte“, fügte er hinzu. „Für sie könnte der gentherapeutische Ansatz irgendwann eine weitere Option bieten.“
Keiner der Nachkommen wurde positiv auf das Vorhandensein des normalen KL2-Gens getestet, das vom Gentherapie-Vektor getragen wird.
„Dieses Ergebnis zeigt, dass die Vektoren nur die Sertoli-Zellen transduzierten und nicht die eigentlichen Spermien“, sagte Verma. „Das ist ein wichtiger Punkt, denn es bestehen große Bedenken hinsichtlich dauerhafter Veränderungen an der Keimbahn eines Patienten, die auf seine Nachkommen übertragen werden könnten.
„Das aktuelle Ergebnis deutet darauf hin, dass wir männliche Unfruchtbarkeit möglicherweise tatsächlich mit Gentherapie behandeln können, ohne uns über solche Folgen Gedanken machen zu müssen.“
Zu den Co-Autoren von Salk gehört Vinay Tergaonkar, ein Postdoktorand in Vermas Labor. Weitere Autoren sind Atsuo Ogura, Narumi Ogonuki und Kimiko Inoue vom Institute of Physical and Chemical Research (RIKEN) in Tsukuba, Japan. Die Studie mit dem Titel „Wiederherstellung der Spermatogenese durch lentiviralen Gentransfer: Nachkommen von unfruchtbaren Mäusen“ wurde von den National Institutes of Health, der March of Dimes Birth Defects Foundation, der Wayne and Gladys Valley Foundation und der HN and Frances C. finanziert. Berger-Stiftung. Verma ist Professorin für Molekularbiologie bei der American Cancer Society. Ikawa wird von der Valley Foundation unterstützt und Terganokar wird von einem Stipendium der Leukemia and Lymphoma Society unterstützt.
Das Salk Institute for Biological Studies mit Sitz in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Einrichtung, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und den Bedingungen sowie der Ausbildung zukünftiger Generationen von Forschern widmet. Das Institut wurde 1960 von Jonas Salk, MD, mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung der March of Dimes Birth Defects Foundation gegründet.
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