Experimentelle Medikamente gegen die Alzheimer-Krankheit zeigen Anti-Aging-Effekte

Experimentelle Medikamente gegen die Alzheimer-Krankheit zeigen Anti-Aging-Effekte

Salk-Team findet Molekül, das die Uhr bei wichtigen Aspekten des Alterns bei Tieren verlangsamt

Forscher des LA JOLLA-Salk Institute haben herausgefunden, dass ein experimenteller Medikamentenkandidat auf die Bekämpfung abzielt Alzheimer Die Krankheit hat bei Tieren eine Vielzahl unerwarteter Anti-Aging-Wirkungen.

Das Salk-Team baute seine frühere Entwicklung eines Medikamentenkandidaten namens J147 weiter aus, der einen anderen Weg einschlägt, indem er auf den Hauptrisikofaktor für Alzheimer abzielt – das Alter. In der neuen Arbeit zeigte das Team, dass der Medikamentenkandidat in einem Mausmodell des Alterns gut funktionierte, das normalerweise nicht in der Alzheimer-Forschung verwendet wird. Als diese Mäuse mit J147 behandelt wurden, hatten sie ein besseres Gedächtnis und eine bessere Wahrnehmung, gesündere Blutgefäße im Gehirn und andere verbesserte physiologische Merkmale, wie am 12. November 2015 in der Zeitschrift beschrieben Hautalterung.

„Ursprünglich bestand der Anstoß darin, dieses Medikament in einem neuartigen Tiermodell zu testen, das 99 Prozent der Alzheimer-Fälle ähnlicher ist“, sagt Antonio Currais, der Hauptautor und Mitglied des Professors David Schuberts Labor für Zelluläre Neurobiologie bei Salk. „Wir hatten nicht vorhergesagt, dass wir einen solchen Anti-Aging-Effekt sehen würden, aber J147 ließ alte Mäuse aussehen, als wären sie jung, basierend auf einer Reihe physiologischer Parameter.“

Die Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende Erkrankung des Gehirns, die kürzlich als dritthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten eingestuft wurde und von der mehr als fünf Millionen Amerikaner betroffen sind. Nach Angaben der WHO ist es auch die häufigste Ursache für Demenz bei älteren Erwachsenen National Institutes of Health. Während die meisten in den letzten 20 Jahren entwickelten Medikamente auf die Amyloid-Plaque-Ablagerungen im Gehirn abzielen (die ein Kennzeichen der Krankheit sind), haben sich in der Klinik nur wenige als wirksam erwiesen.

"Während die meisten Medikamente, die in den vergangenen 20-Jahren entwickelt wurden, auf die Amyloid-Plaque-Ablagerungen im Gehirn abzielen (was ein typisches Merkmal der Erkrankung ist), hat sich keine in der Klinik als wirksam erwiesen", sagt Schubert, leitender Autor der Studie.

Vor einigen Jahren begannen Schubert und seine Kollegen, die Behandlung der Krankheit aus einem neuen Blickwinkel zu betrachten. Anstatt Amyloid ins Visier zu nehmen, beschloss das Labor, sich auf den Hauptrisikofaktor für die Krankheit zu konzentrieren – das Alter. Mithilfe zellbasierter Screenings gegen altersbedingte Hirntoxizitäten synthetisierten sie J147.

Zuvor hatte das Team herausgefunden, dass J147 Gedächtnisverlust und Alzheimer-Pathologie bei Mäusen mit einer Version der vererbten Form von Alzheimer, dem am häufigsten verwendeten Mausmodell, verhindern und sogar umkehren kann. Allerdings macht diese Form der Krankheit nur etwa 1 Prozent der Alzheimer-Fälle aus. Für alle anderen sei das Alter der primäre Risikofaktor, sagt Schubert. Das Team wollte die Auswirkungen des Medikamentenkandidaten auf eine Mäuserasse untersuchen, die schnell altert und an einer Form der Demenz leidet, die der altersbedingten menschlichen Störung ähnlicher ist.

In dieser neuesten Arbeit verwendeten die Forscher eine umfassende Reihe von Tests, um die Expression aller Gene im Gehirn sowie über 500 kleine Moleküle zu messen, die am Stoffwechsel im Gehirn und Blut von drei Gruppen der schnell alternden Mäuse beteiligt sind. Zu den drei Gruppen schnell alternder Mäuse gehörten ein Satz, der jung war, ein Satz, der alt war, und ein Satz, der alt war, aber im Alter mit J147 gefüttert wurde.

Die alten Mäuse, die J147 erhielten, schnitten bei Gedächtnis- und anderen kognitiven Tests besser ab und zeigten auch robustere motorische Bewegungen. Die mit J147 behandelten Mäuse wiesen auch weniger pathologische Anzeichen von Alzheimer im Gehirn auf. Wichtig ist, dass aufgrund der großen Datenmenge, die zu den drei Mäusegruppen gesammelt wurde, gezeigt werden konnte, dass viele Aspekte der Genexpression und des Stoffwechsels bei den mit J147 gefütterten alten Mäusen denen junger Tiere sehr ähnlich waren. Dazu gehörten Marker für einen erhöhten Energiestoffwechsel, eine verringerte Entzündung des Gehirns und einen verringerten Gehalt an oxidierten Fettsäuren im Gehirn.

Ein weiterer bemerkenswerter Effekt war, dass J147 das Austreten von Blut aus den Mikrogefäßen im Gehirn alter Mäuse verhinderte. "Beschädigte Blutgefäße sind ein häufiges Merkmal des Alterns im Allgemeinen, und bei Alzheimer ist es häufig viel schlimmer", sagt Currais.

Currais und Schubert stellen fest, dass diese Studien zwar einen neuen und aufregenden Ansatz für die Entdeckung von Alzheimer-Medikamenten und Tierversuchen im Kontext des Alterns darstellen, die einzige Möglichkeit, die klinische Relevanz der Arbeit zu demonstrieren, darin besteht, J147 in klinische Studien am Menschen für die Alzheimer-Krankheit zu übertragen.

„Wenn es sich als sicher und wirksam bei Alzheimer erweisen würde, wäre die offensichtliche Anti-Aging-Wirkung von J147 ein willkommener Vorteil“, fügt Schubert hinzu. Das Team will nächstes Jahr mit Versuchen am Menschen beginnen.

Zu den weiteren Autoren des Artikels gehört Oswald Quehenberger vom University of California, San Diego; und Joshua Goldberg, Catherine Farrokhi, Max Chang, Marguerite Prior, Richard Dargusch, Daniel Daugherty und Pamela Maher vom Salk Institute.

Diese Studie wurde durch den Salk Institute Pioneer Fund Postdoctoral Scholar Award und den Salk Nomis Fellowship Award, Stipendien der Hewitt Foundation und der Bundy Foundation sowie Zuschüsse der Burns Foundation und des NIH unterstützt.

Salk verfügt über ein erteiltes Patent auf J147, das an Abrexa Pharmaceuticals lizenziert wurde.