27. Juni 2006
La Jolla, Kalifornien – Trotz ihrer gefeierten „Unsterblichkeit“ hat die Fähigkeit embryonaler Stammzellen (ES) zur endlosen Teilung ihre Grenzen. Nach einer sehr langen Kindheit, in der sie sich in einer Kulturschale teilten, neigen sogar Stammzellen dazu, heranzuwachsen und die Erwachsenenrolle als alltägliche Nerven-, Muskel- oder Blutzellen zu übernehmen, um nie wieder in ihren jugendlichen Zustand zurückzukehren.
Wie es einigen ES-Zellen gelingt, die verlorene zelluläre Unschuld zurückzugewinnen und neu zu beginnen, sobald sie zu reifen beginnen, wird in einer bevorstehenden Studie in beschrieben Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften, verfasst von einem Team von Wissenschaftlern des Salk Institute for Biological Studies.
Das Team unter der Leitung von Professor Juan Carlos Ispizúa Belmonte, Ph.D., des Gene Expression Laboratory und einschließlich Professor Fred Gage, Ph.D., vom Labor für Genetik, zeigt, wie ein DNA-bindendes Protein namens Nanog Maus-ES-Zellen, die versuchen, sich in Muskelzellen zu differenzieren, dazu bringt, in einen unreifen Zustand zurückzukehren. Nanog ist nach dem legendären keltischen Land Tir nan Og benannt, in dem die Menschen für immer jung blieben
„Embryonale Stammzellen stellen eine große Hoffnung für die Behandlung ansonsten unheilbarer Krankheiten dar“, sagt Belmonte. „Aber bevor wir therapeutische Strategien entwickeln oder diese Zellen in Patienten einführen können, müssen wir lernen, sie in bestimmte Zelltypen zu differenzieren und ihre beeindruckende Proliferationsfähigkeit zu bändigen“, erklärt er.
Nanog ist ein entscheidender Faktor, der für das erforderlich ist, was Zellbiologen als „Stammfähigkeit“ bezeichnen, die durch zwei Qualitäten definiert wird: die Fähigkeit von ES-Zellen, sich zu teilen oder „selbst zu erneuern“ und ihre Plastizität bei der Annahme der Identität fast jedes Zelltyps auch als „Pluripotenz“ bekannt.
In einer Anfang dieses Jahres veröffentlichten Studie zeigte das gleiche Laborteam von Belmonte und Gage, dass einige ES-Zellen in einer Kulturschale dazu neigten, ihre Stammzellenstruktur zu verlieren und sich zu Muskelzellvorläufern zu entwickeln, was höchstwahrscheinlich durch einen Muskeldifferenzierungsfaktor namens BMP angespornt wurde. Doch als diese reifenden Zellen gezwungen wurden, Nanog zu produzieren, fielen sie in ihren naiven Zustand zurück und erlangten ihre Pluripotenz zurück.
Atsushi Suzuki, PhD., ein ehemaliger Postdoktorand im Belmonte-Labor, war der Hauptautor sowohl dieser als auch der vorliegenden Studie. „Es war aufregend, weil niemand wusste, dass es in ES-Zellkulturen zu einer ‚umgekehrten Differenzierung‘ kommt“, sagte er mit Blick auf den ersten Bericht. „Und niemand wusste, wie Nanog eine undifferenzierte ES-Zellpopulation aufrechterhält.“
Wie das geht, erklärt ihre aktuelle Studie. Wenn BMP ES-Zellen in Muskeln umwandelt, aktiviert es ein Protein namens Smad1, ein DNA-bindendes Protein, das im Gegensatz zu Nanog Gene aktiviert, die für das Schicksal von Muskelzellen verantwortlich sind. Smad1 kann dies nur tun, wenn es von generischen Faktoren unterstützt wird, die als Co-Aktivatoren bekannt sind und die Genexpression stimulieren.
Das Team fand heraus, dass Nanog in ES-Zellen, die versuchen, sich vorzeitig zu differenzieren, tatsächlich an das Smad1-Protein bindet und dessen Fähigkeit, diese obligatorischen Koaktivatoren zu rekrutieren, beeinträchtigt, wodurch Smad1 machtlos wird, die Muskelgenexpression zu initiieren. Wenn Smad1 aus dem Spiel ist und Nanog die volle Kontrolle hat, kehren die Zellen in ihren ewig jungen Zustand zurück.
„Wir haben herausgefunden, dass differenzierte Zellen unter geeigneten Bedingungen immer noch in der Lage sind, Stammzellen als Nachkommen zu produzieren“, sagt Suzuki. „Die molekularen Mechanismen, die wir hier identifiziert haben, könnten genutzt werden, um Stammzellen aus differenzierten Zellen zu regenerieren.“
Die Identifizierung der Nanog/Smad1-Rückkopplungsschleife hat tatsächlich erhebliche Auswirkungen auf die regenerative Medizin. Tiere wie Salamander können abgetrennte Gliedmaßen als Erwachsene leicht regenerieren, Säugetiere jedoch nicht. Tatsächlich verfügen Säugetiere über ein begrenztes Repertoire an Geweben, die sie regenerieren können, und einige lebenswichtige Gewebe wie Nerven und Herzmuskel stehen nicht auf dieser Liste.
Damit die Regeneration menschlichen Gewebes eine praktikable Therapie für Erkrankungen wie Neurodegeneration oder Diabetes wird, müssen Ärzte wahrscheinlich Faktoren künstlich manipulieren, die erwachsene Gehirn- oder Bauchspeicheldrüsenzellen in ein zelluläres „Tir Nan Og“ zurückversetzen, um erwachsene Zelltypen wiederherzustellen. „Unsere Erkenntnisse eröffnen die Möglichkeit, Zellen in unserem Körper zu dedifferenzieren, sodass sie erkrankte Zellen ersetzen können“, sagt Belmonte.
Suzuki, möglicherweise inspiriert von seinem neuen Job als Forschungswissenschaftler an der Forschungseinheit für Organregeneration in Kobe, Japan, erklärt es so: „So wie Menschen im Leben von vorne beginnen können, können differenzierte Zellen nach der Generation auch andere Schicksale annehmen.“ von undifferenzierten Stammzellen.“
Weitere Mitwirkende an der Studie sind Yasuhiko Kawakami, PhD., Masanobu Morita, PhD. und Concepción Rodríguez-Esteban, PhD., alle derzeit im Belmonte-Labor; und ehemalige Belmonte-Labormitglieder, Ángel Raya, PhD., jetzt am Zentrum für Regenerative Medizin von Barcelona, und Takaaki Matsui, PhD., jetzt am Nara Institute of Science and Technology in Japan. Einen weiteren Beitrag leistete Kinichi Nakashima, PhD., ebenfalls am Nara Institute of Science and Technology und ehemaliger Gastwissenschaftler im Gage-Labor.
Das Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen widmet. Jonas Salk, MD, dessen Polio-Impfung 1955 die lähmende Krankheit Poliomyelitis nahezu ausgerottet hatte, eröffnete das Institut 1965 mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung des March of Dimes.
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