Die zwei Gesichter von Mdmx: Warum manche Tumore nicht auf Bestrahlung und Chemotherapie ansprechen

Juli 6, 2009

Die zwei Gesichter von Mdmx: Warum manche Tumore nicht auf Bestrahlung und Chemotherapie ansprechen

Juli 6, 2009

LA JOLLA, CA – Ein streng kontrolliertes System von Checks and Balances stellt sicher, dass ein leistungsstarker Tumorsuppressor namens p53 das unkontrollierte Zellwachstum streng unter Kontrolle hält, aber in gesunden Zellen keinen Schaden anrichtet. In ihrer neuesten Studie legen Wissenschaftler des Salk Institute for Biological Studies nahe, wie fein abgestimmt das System ist und wie wenig es braucht, um den Ausschlag zu geben.

Wenn es nicht provoziert wird, verhindern mindestens zwei negative Regulatoren – die verwandten Proteine ​​Mdm2 und Mdmx –, dass p53 seine tödliche Kraft entfaltet. Aber schon eine geringfügige Erhöhung der Menge an verfügbarem Mdmx, das p53 erfasst und inaktiv macht, machte die Mäuse, wie die Salk-Forscher herausfanden, bemerkenswert resistent gegen die schädlichen Auswirkungen der Strahlung, aber sehr anfällig für die Entwicklung von Onkogen-induzierten Lymphomen.

„Unsere Experimente verdeutlichen, wie subtil und prekär das Gleichgewicht ist“, sagt der Postdoktorand und Erstautor Yunyuan V. Wang. „Eine leichte Verschiebung des Gleichgewichts und die Mäuse überleben das Äquivalent von Tschernobyl, geraten aber in große Schwierigkeiten, wenn ein Onkogen aktiviert wird.“

Ihre Ergebnisse werden in der Juli-Ausgabe der Zeitschrift veröffentlicht Cancer Cell, könnte erklären, warum manche Tumoren nicht auf Bestrahlung oder Chemotherapie ansprechen, und neue Wege für die Entwicklung neuer Krebstherapien eröffnen.

Als starker Tumorsuppressor aktiviert p53 Gene, die entweder die Zellteilung stoppen, um Zeit für die Reparatur beschädigter DNA zu gewinnen, oder, wenn sich alle Rettungsversuche als erfolglos erweisen, die Teilung von Zellen mit genetischen Defekten verhindern, da dies die Entstehung von Krebs begünstigen würde. Folglich muss eine Tumorzelle, bevor sie sich absichtlich vermehren kann, der eisernen Faust von p53 entkommen.

„Auf die eine oder andere Weise ist die p53-Funktion bei allen Krebsarten beeinträchtigt. Entweder ist p53 selbst mutiert oder es liegt ein Problem mit einem der Proteine ​​vor, die die Aktivität von p53 regulieren“, sagt der Studienleiter Geoffrey M. Wahl, Ph.D., Professor im Genexpressionslabor. „Unsere Hoffnung ist, dass wir niedermolekulare Medikamente entwickeln können, die p53 in den Tumoren aktivieren, in denen es noch funktionsfähig ist, aber durch einen seiner negativen Regulatoren inaktiviert wird.“

In einer früheren Studie entdeckten Wahl und sein Team, dass Mdm2 und Mdmx zusammenarbeiten, um die Aktivierung von p53 zu verhindern, wobei Mdm2 in erster Linie für den Abbau von p53 verantwortlich ist, während Mdmx die Aktivierung von Genen durch p53 wirksamer verhindert. Aber wie p53 seine negativen Regulatoren abschüttelt, wenn Zellen einem der unzähligen Stressfaktoren ausgesetzt sind, die p53 aktivieren, war Gegenstand vieler Diskussionen.

Eine Ansicht besagt, dass Enzyme nach einem DNA-Schaden p53 direkt modifizieren und dass diese Modifikationen die Struktur von p53 so verändern, dass weder Mdm2 noch Mdmx binden können. In einem alternativen Szenario modifizieren dieselben Enzyme – Kinasen, die Phosphatgruppen an Proteine ​​binden – die negativen Regulatoren, beschleunigen ihren Abbau und befreien p53 von seinen Antagonisten. Natürlich kann es durchaus sein, dass beide Ansichten richtig sind, aber inwieweit jede einzelne zur p53-Kontrolle beiträgt, bleibt eine wichtige unbeantwortete Frage.

Um dem Streit auf den Grund zu gehen, hat Wang Mäuse gentechnisch verändert, um drei wichtige Phosphorylierungsstellen in Mdmx zu eliminieren. „Die Mutationen stabilisieren Mdmx und als Ergebnis sahen wir eine durchweg geringere Grundaktivität von p53. Überraschenderweise konnten wir keinen Anstieg der spontanen Tumorbildung beobachten“, sagt sie. „Ohne katastrophale DNA-Schäden reichten diese niedrigen p53-Spiegel aus, um die Tumorentstehung zu unterdrücken.“

Doch um Zellen auf sich aufmerksam zu machen oder sie angesichts irreparabler Schäden zum Selbstmord zu bewegen, müssen diese Tiere p53 aktivieren, was wiederum eine ganze Reihe von Zielgenen aktiviert. „Die Werte von aktivem p53 steigen immer noch an“, sagt Wang, „aber sie erreichen nie die kritische Schwelle, die erforderlich ist, um eine biologische Reaktion auszulösen.“

Dadurch wurden diese Tiere sehr resistent gegen die schädlichen Auswirkungen hoher Strahlendosen. Bei Bestrahlung mit 10 Gy – genug, um alle Blutstammzellen im Knochenmark normaler Mäuse auszulöschen – kam es bei mutierten Mäusen, die p53 nicht vollständig aktivieren konnten, nur zu einem geringfügigen Abfall des Blutbildes. Der andere auffällige Effekt war ein vorzeitiges Ergrauen ihres Fells.

„Sowohl Bestrahlung als auch Chemotherapie werden üblicherweise zur Behandlung von Krebs eingesetzt und wirken, indem sie durch p53 DNA-Schäden und den anschließenden Zelltod induzieren. Daher reagieren Tumoren, die normales p53 behalten, eher auf die Behandlung, während Tumore, die einen defekten p53-Signalweg tragen, oft weniger ansprechen“, sagt Wahl. Idealerweise möchten wir ein therapeutisches Ziel wie MDM2 oder MDMX finden, das die p53-Aktivität in Tumorzellen erhöht und gleichzeitig andere lebenswichtige Funktionen wie die Hämatopoese nur minimal beeinträchtigt.“

Da p53 auch vor einer unberechenbaren Zellproliferation schützt, die durch Onkogene wie c-myc verursacht wird, aktivierten die Forscher c-myc dauerhaft in der B-Zelllinie, um die beim Menschen endemischen Burkitt-Lymphome nachzuahmen. Sie beobachteten, dass Mäuse mit defektem Mdmx bereits in sehr jungem Alter sehr aggressive Lymphome entwickelten. Daher ist die Kontrolle durch Mdmx von entscheidender Bedeutung, um die Schwere der Reaktion auf DNA-schädigende Wirkstoffe auszugleichen und gleichzeitig die Entstehung von Krebs durch aktivierte Onkogene zu verhindern.

Zu den Forschern, die zu der Arbeit beigetragen haben, gehört der wissenschaftliche Mitarbeiter Mathias Leblanc, Ph.D. und Postdoktorand Mark Wade, Ph.D., im Gene Expression Laboratory und Professor Aart G. Jochemsen, Ph.D. am Leiden University Medical Center, Niederlande.

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Cancer Institute unterstützt.

Über das Salk Institute for Biological Studies: Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf die Entdeckung als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.