September 26, 2011
Salk-Forscher identifizieren zelluläre Mechanismen in der Bauchspeicheldrüse, die zu neuen Diabetes-Medikamenten führen könnten
Salk-Forscher identifizieren zelluläre Mechanismen in der Bauchspeicheldrüse, die zu neuen Diabetes-Medikamenten führen könnten
LA JOLLA, Kalifornien – Forscher am Salk Institute haben herausgefunden, wie ein Hormon eine Reihe molekularer Schalter in der Bauchspeicheldrüse aktiviert, die die Insulinproduktion steigern.
Der heute im veröffentlichten Befund Proceedings of the National Academy of Sciences, wirft die Möglichkeit auf, dass neue Designermedikamente in der Lage sein könnten, Schlüsselmoleküle auf diesem Weg zu aktivieren, um den 80 Millionen Amerikanern zu helfen, die an Typ-2-Diabetes oder prädiabetischer Insulinresistenz leiden.
Die molekularen Schalter befehlen den Beta-Inselzellen der Bauchspeicheldrüse, den Zellen, die für Insulin verantwortlich sind, zu wachsen und sich zu vermehren. Die Optimierung dieser Zellen könnte eine Lösung für Typ-1-Diabetes, die Form von Diabetes, die durch die Zerstörung von Inselzellen verursacht wird, und für Typ-II-Diabetes, die Form, die durch Insulinresistenz verursacht wird, bieten.
„Wenn wir verstehen, wie Pankreaszellen dazu angeregt werden können, möglichst effizient Insulin zu produzieren, können wir diese Zellen möglicherweise manipulieren, um Diabetes zu behandeln oder sogar zu verhindern“, sagt der Hauptautor der Studie. Marc Montminy, ein Professor in der Laboratorien der Clayton Foundation für Peptidbiologie bei Salk.
Solche neuen Wirkstoffe könnten die Funktion von Beta-Inselzellen sogar bei Menschen verbessern, die keinen Diabetes entwickelt haben.
„Die Wahrheit ist, dass diese Inselzellen mit zunehmendem Alter dazu neigen, abzunutzen“, sagt Montminy. „Die genetischen Schalter werden einfach nicht mehr so effizient aktiviert wie damals, als wir jünger waren, selbst wenn wir keinen Diabetes entwickeln. Es ist, als würde man einen Garagentoröffner so oft benutzen, dass die Batterie leer wird. Wir brauchen eine Möglichkeit, diese Batterie kontinuierlich aufzufrischen.“
Typ-II-Diabetes wird dadurch verursacht, dass Insulin die Muskeln nicht dazu anregen kann, nach dem Essen Glukose, eine Art Zucker, aus dem Blutkreislauf aufzunehmen. Das Alter ist ein Risikofaktor für Diabetes, ebenso wie Übergewicht, genetische Veranlagung und Bewegungsmangel.
Montminy und zwei Forscher in seinem Labor, Sam Van de Velde, ein Postdoktorand, und Megan F. Hogan, eine Doktorandin, machten sich daran, zu untersuchen, wie das Hormon Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) produziert wird im Magen-Darm-Trakt fördert das Überleben und Wachstum von Inselzellen.
Die Frage ist nicht nur für das Verständnis der grundlegenden Insulinbiologie wichtig, sondern auch, weil sie helfen würde zu erklären, wie ein 2005 zur Behandlung von Diabetes zugelassenes Medikament tatsächlich wirkt.
Dieses Medikament, Exenatide (Byetta), ist eine synthetische Version von Extentin-4, einem Hormon, das im Speichel der Gila-Monsterechse vorkommt. Extendin-4 ähnelt GLP-1 beim Menschen, wirkt jedoch viel länger. „Das Gila-Monster verbringt die meiste Zeit seines Lebens Winterschlaf und füttert nur zweimal im Jahr. Deshalb braucht es eine Möglichkeit, die Nahrung wirklich gut zu speichern, was bedeutet, dass sein Insulin sehr effizient sein muss“, sagt Montminy.
GLP-1 hat eine sehr kurze Wirkungsdauer, da Enzyme im Blutkreislauf es schnell abbauen, nachdem es die Insulinproduktion aktiviert hat, sagt er. Patienten, die Exenatid verwenden, müssen es hingegen nur zweimal täglich injizieren.
So hilfreich dieses Medikament auch ist, so argumentierte Montminy, dass es möglich sein könnte, Wirkstoffziele zu identifizieren, die für den menschlichen Gebrauch möglicherweise sogar noch effizienter sind als Exenatid, wenn er die verschiedenen Schalter genau bestimmen könnte, die GLP-1 aktiviert, um die Insulinsekretion zu fördern.
Die Forscher wollten die verschiedenen Akteure im molekularen Signalweg identifizieren, der aktiviert wird, wenn GLP-1 an seinen Rezeptor auf der Oberfläche von Inselzellen andockt. Montminy hatte bereits in seiner vorherigen Arbeit herausgefunden, dass einer der ersten aktivierten Schalter CREB ist, der andere Gene einschaltet.
In dieser Studie definierten sie andere Akteure „nachgelagert“ von CREB – Entdeckungen, die sich als überraschend erwiesen. Zwei der Moleküle, mTOR und HIF, sind stark an der Krebsentstehung beteiligt, sagt Montminy. Beispielsweise ist mTOR ein entscheidender Energiesensor in Zellen, und HIF arbeitet in Zellen, um Gene neu zu programmieren, um das Wachstum und die Teilung der Zellen zu unterstützen.
„Das Einschalten von Schaltern in einer Zelle ist ein bisschen wie ein Staffellauf“, sagt Montminy. „GLP-1 aktiviert CREB, das den Staffelstab an mTOR weitergibt, und dann übernimmt HIF, um Inselzellen dabei zu helfen, den Belastungen standzuhalten, die zu Abnutzung und Abnutzung führen, wie zum Beispiel Alterung.“ Es liegt auf der Hand, dass mTOR und HIF dazu beitragen, dass Inselzellen gesund bleiben, da sie am Zellwachstum – in diesem Fall am Wachstum von Inselzellen – beteiligt sind.“
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass es möglich sein könnte, diese molekularen Akteure unabhängig voneinander zu aktivieren, um die Insulinproduktion wiederherzustellen, sagt Montminy. Ein Medikament könnte den HIF-Schalter beispielsweise direkt aktivieren und dabei die vorherigen Schritte im Signalweg umgehen: GLP-1, CREB und mTOR. Dies könnte nicht nur die Produktion von Insulin aus vorhandenen Inselzellen steigern, sondern auch das Wachstum neuer Inselzellen fördern.
Die Ergebnisse haben auch andere klinische Implikationen. Das Verständnis, dass mTOR an der Insulinsekretion beteiligt ist, hilft zu erklären, warum manche Transplantationspatienten Diabetes entwickeln. Rapamycin, ein Medikament, das häufig zur Verhinderung von Organabstoßungen eingesetzt wird, unterdrückt die mTOR-Aktivität und untergräbt damit wahrscheinlich die Insulinproduktion.
Das Wissen, dass die Aktivierung von HIF auch das Wachstum von Inselzellen fördern kann, könnte bei Bemühungen zur Transplantation von Inselzellen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes hilfreich sein.
Die Studie wurde von der Juvenile Diabetes Research Foundation, den National Institutes of Health, der Keickhefer Foundation, der Clayton Foundation for Medical Research, dem Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust und von Charles Brandes finanziert.
Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.
Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.
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