Chronisch erhöhter Blutzuckerspiegel behindert den „Fastenschalter“

7. März 2008

Chronisch erhöhter Blutzuckerspiegel behindert den „Fastenschalter“

7. März 2008

La Jolla, Kalifornien – Eine ständig erhöhte Insulinproduktion, wie sie durch übermäßiges Essen und Fettleibigkeit entsteht, schwächt langsam die Reaktion des Körpers auf Insulin. Infolgedessen beginnt der Blutzuckerspiegel schleichend anzusteigen, was die Voraussetzungen für diabetesbedingte Komplikationen wie Blindheit, Schlaganfall und Nierenversagen schafft. Erschwerend kommt hinzu, dass chronisch erhöhte Blutzuckerkonzentrationen die Insulinresistenz verstärken.

Der Teufelskreis kommt ins Rollen, wie Forscher am Salk Institute for Biological Studies herausfanden, wenn ein außer Kontrolle geratener Blutzuckerspiegel den molekularen Schalter deaktiviert, der normalerweise die Zuckerproduktion in der Leber als Reaktion auf steigende Insulinspiegel abschaltet.

Ihre Ergebnisse wurden in der Ausgabe vom 7. März veröffentlicht Forschung schlagen vor, dass geeignete Inhibitoren des enzymatischen Signalwegs, der den „Zucker-Aus“-Schalter blockiert, nützlich sein könnten, um den Glukosespiegel bei Diabetikern zu senken und die mit der Krankheit verbundenen Langzeitkomplikationen zu reduzieren.

„Die Inselzellen in der Bauchspeicheldrüse können bei chronischer Fettleibigkeit und Inaktivität die erhöhte Insulinproduktion nur begrenzt kompensieren“, sagt er Marc Montminy, Ph.D., Professor an den Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology, der die Studie leitete. „Infolgedessen beginnt der Blutzuckerspiegel zu steigen, was eine Vielzahl von Problemen verursacht.“

Genau wie ein Flex-Fuel-Fahrzeug, das entweder mit Benzin oder Ethanol betrieben werden kann, kann der menschliche Körper zwischen verschiedenen Kraftstoffarten wechseln: Tagsüber verbrennt der Körper hauptsächlich Glukose, nachts oder bei längerem Fasten hauptsächlich Fett. Aber weder Flex-Fuel-Motoren noch menschliche Gehirne können allein mit Ethanol oder Fett betrieben werden – es muss ein wenig Benzin oder Glukose in die Mischung gegeben werden, damit einer von ihnen am Laufen bleibt.

Vor drei Jahren entdeckte Montminy einen „Nüchternschalter“ namens CRTC2 (früher bekannt als TORC2), der die Glukoseproduktion in der Leber einschaltet, wenn der Blutzuckerspiegel nachts sinkt. Nach einer Mahlzeit schaltet das Hormon Insulin normalerweise CRTC2 ab und sorgt dafür, dass der Blutzuckerspiegel nicht zu stark ansteigt.

Bei vielen Patienten mit Typ-II-Diabetes reagiert CRTC2 jedoch nicht mehr auf steigende Insulinspiegel und die Leber verhält sich daher wie eine Zuckerfabrik, die den ganzen Tag über Glukose produziert, selbst wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Die Salk-Forscher interessierten sich für den molekularen Mechanismus, der zum Zusammenbruch der normalerweise streng regulierten Rückkopplungsschleife führt.

Mäuse, deren Leber aufleuchtet – dank des Luciferase-Gens, das bei Glühwürmchen das Leuchten erzeugt –, sobald CRTC2 eingeschaltet wird, führten den Postdoktoranden und Erstautor Renaud Dentin, Ph.D., auf die Spur der Hexosamin-Biosynthese Weg. Die Aktivierung des Signalwegs fördert die Anlagerung von Zuckermolekülen an Proteine, ein Vorgang, der auch als O-Glykosylierung bezeichnet wird. „Es war bekannt, dass eine Erhöhung der Konzentration zirkulierender Glukose den Hexosamin-Biosyntheseweg aktiviert“, sagt Dentin. „Aber wir hatten keine Ahnung, dass die resultierende O-Glykosylierung CRTC2 in der ‚Ein‘-Position fixieren würde.“

Normalerweise aktiviert der Anstieg des Insulins nach einer Mahlzeit ein Leberenzym namens SIK2. Das Enzym markiert CRTC2 chemisch mit einer Phosphatgruppe, wodurch das Protein außerhalb des Zellkerns blockiert wird. Da CRTC2 die an der Gluconeogenese beteiligten Gene nicht erreichen kann, ist es nicht in der Lage, sie einzuschalten, und die Glukoseproduktion in der Leber wird eingestellt.

Bei zu hohen Glukosespiegeln wird jedoch der Hexosamin-Biosyntheseweg aktiviert und blockiert wichtige Phosphorylierungsstellen auf CRTC2, indem stattdessen Zuckermoleküle hinzugefügt werden. CRTC2 kann als Reaktion auf steigende Insulinspiegel nicht mehr phosphoryliert werden und kann nun frei in den Zellkern schlüpfen und das glukoneogene Programm am Laufen halten.

Durch die Abschaltung des O-Glykosylierungsweges sollte dann die körpereigene Glukoseproduktion unter Kontrolle gebracht werden, argumentierten die Forscher. Wie vorhergesagt verbesserten sich die Glukosetoleranz und die Insulinsensitivität bei insulinresistenten Diabetikermäusen und Mäusen, die eine fettreiche Diät erhielten und beide an Hyperglykämie litten, deutlich, als Dentin und seine Kollegen die Aktivität des Hexosamin-Biosynthesewegs in der Leber dieser Tiere verringerten.

„Was ich wirklich gerne tun würde, ist, die leuchtenden Mäuse zu verwenden, um nach Medikamenten zu suchen, die die Gluconeogenese verringern“, sagt Montminy. „Stellen Sie sich hyperglykämische Mäuse vor, deren Leber aufleuchtet, weil CRTC2 ständig aktiv ist. Wenn man ihnen ein Medikament verfüttert, das die O-Glykosylierung hemmt, wird das Licht gedämpft und man weiß, dass man eine Verbindung hat, die bei lebenden Tieren wirksam ist, und man weiß, wie sie wirkt.“

Zu den Forschern, die ebenfalls an der Studie mitgewirkt haben, gehören die wissenschaftliche Mitarbeiterin Susan Hedrick von den Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology am Salk Institute, Jianxin Xie, Ph.D., von Cell Signaling Technology in Danvers, Massachusetts, und Professor John Yates III, Ph .D., am Scripps Research Institute in La Jolla, Kalifornien.

Diese Arbeit wurde durch das NIH-Stipendium RO1 GM037828, die Clayton Medical Research Foundation, Inc. und die Kiekhefer Foundation unterstützt.

Das Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen widmet. Jonas Salk, MD, dessen Polio-Impfung 1955 die lähmende Krankheit Poliomyelitis nahezu ausgerottet hatte, eröffnete das Institut 1965 mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung des March of Dimes.