„Fail-Safe“-Mechanismus, der hilft, Entzündungen unter Kontrolle zu halten

August 23, 2005

„Fail-Safe“-Mechanismus, der hilft, Entzündungen unter Kontrolle zu halten

August 23, 2005

La Jolla, Kalifornien – Die Abschaltung eines Hauptaktivators der körpereigenen Entzündungsreaktion – was das Ziel mehrerer experimenteller Medikamente ist, die derzeit zur Behandlung von Arthritis entwickelt werden – kann zu noch mehr Entzündungen mit den damit verbundenen Schmerzen und Schwellungen im Körper führen.

Der Übeltäter ist eine der beiden Untereinheiten des IKK-Proteinkomplexes, von dem bekannt ist, dass er mehrere biologische Prozesse, darunter auch Entzündungen, reguliert. Bei der Untersuchung der grundlegenden Funktion des IKK-Komplexes bei Zebrafischen und Mäusen entdeckten Forscher am Salk Institute for Biological Studies, dass eine Untereinheit die Aktivität der anderen kontrolliert, anstatt sie zu steigern, wie zuvor allgemein angenommen wurde.

Über die Ergebnisse wird in zwei unabhängigen Veröffentlichungen berichtet: Die Zebrafisch-Studie wurde in der Ausgabe vom 26. Juli veröffentlicht Current Biology, die Mausstudie wird in der frühen Online-Ausgabe des verfügbar sein Proceedings of the National Academy of Science diese Woche.

„Entzündungen spielen eine zentrale Rolle bei vielen Krankheiten, Krebs, Arteriosklerose, rheumatoider Arthritis und Infektionen. Tatsächlich sind Entzündungen eine der Hauptursachen für menschliches Elend“, sagt er Inder Verma, Professor im Labor für Genetik und leitender Wissenschaftler beider Studien. „Es ist wichtig zu verstehen, wie Entzündungen reguliert werden, denn ohne den Entzündungsmechanismus zu kennen, können wir sie nicht beheben“, fügt er hinzu.

„IKKs gehören heute zu den am stärksten nachgefragten Medikamentenzielen, da Pharmaunternehmen sichere und wirksame Medikamente zur Behandlung von Arthritisschmerzen wünschen, nachdem die Sicherheit von COX-2-Hemmern wie Celebrex und Vioxx in Frage gestellt wurde.“ " sagt der Salk-Forscher Vinay Tergaonkar, der an der Zebrafischstudie beteiligt war. „Aber diese Arbeit zeigt, dass die Entwicklung eines generischen Inhibitors von IKK möglicherweise mehr Schaden anrichten als helfen könnte.“

Der IKK-Komplex besteht aus einer Reihe sehr ähnlicher Kinasen, bekannt als IKK1 und IKK2. Kinasen sind Moleküle, die für das An- und Ausschalten anderer Proteine ​​unerlässlich sind, und es wird angenommen, dass der IKK-Komplex die Funktion des Kernfaktors Kappa B (NF-kB) steuert. NF-kB ist ein leistungsstarkes Protein, das für viele zelluläre Prozesse, einschließlich der Embryonalentwicklung und der Auslösung einer Immunantwort gegen eindringende Mikroben, essentiell ist. Bei übermäßiger Aktivität kann NF-kB jedoch dazu beitragen, verschiedene Erkrankungen zu fördern, darunter Arthritis, bei der die Entzündung außer Kontrolle gerät.

Da NF-kB auch an der Embryonalentwicklung beteiligt ist, taten sich Verma und sein Team mit Juan Carlos Belmontes Labor in Salk zusammen und wandten sich an Zebrafische, um herauszufinden, was passieren würde, wenn IKK1 gelöscht würde. (Die Embryonen von Zebrafischen wachsen schnell und sind transparent, sodass Wissenschaftler ihr Wachstum leicht verfolgen können.) Die Forscher fanden heraus, dass Embryonen ohne IKK1 strukturelle Missbildungen aufwiesen, die ihrer Meinung nach eher auf eine erhöhte als auf eine verringerte NF-kB-Aktivität zurückzuführen waren.

„Wir haben gesehen, dass es bei diesen Fischen keine Bremse für die NF-kB-Aktivität gab, und das hat uns eindeutig überrascht“, sagt Tergaonkar, Forscher im Labor für Genetik.

Die Forscher vermuten, dass IKK2 die Untereinheit ist, die für die Aktivierung von NF-kB entscheidend ist, und dass IKK1 als „ausfallsicheres System“ fungiert, um IKK2 unter Kontrolle zu halten.

„Unsere Studie bietet nicht nur ein besseres Verständnis dafür, wie der NF-kB-Signalweg die frühe Embryogenese reguliert, sondern auch, wie vorsichtig wir beim Einsatz von IKK-Inhibitoren auf klinischer Ebene sein müssen“, sagt der Current Biology Der Erstautor des Artikels, Ricardo Correa, früher Wissenschaftler in Vermas Labor für Genetik und jetzt wissenschaftlicher Mitarbeiter am University College London.

Fasziniert von ihren Ergebnissen bei Zebrafischen fragten die Forscher dann, ob IKK1 bei Säugetieren die gleiche Funktion hat und, wenn es inaktiviert wird, Entzündungen Amok laufen lassen würde. Sie untersuchten Makrophagen, eine Art weiße Blutkörperchen, da diese Zellen eine zentrale Rolle bei akuten Entzündungsreaktionen spielen. Wenn der Körper von Mikroben angegriffen wird, setzen Makrophagen eine Reihe chemischer Signale frei, die eine Entzündung auslösen. Darüber hinaus versetzen sie andere Teile des Immunsystems in Alarmbereitschaft und fungieren als Aufräumteam, das eindringende Krankheitserreger erkennt und sie verschlingt, ein Vorgang, der als Phagozytose bezeichnet wird.

Die Forscher isolierten Makrophagen aus Mäusen, bei denen sie IKK1 deletiert hatten, und analysierten ihre Reaktion auf Bakterien. „Wir haben gesehen, was man von unkontrollierter IKK2-Aktivität erwarten würde“, sagt Qiutang Li, Erstautor der Mausstudie. „Mehr Phagozytose, mehr Aktivierung anderer Immunzellen und eine erhöhte Sekretion von Entzündungsauslösern.“

„Wenn man eine Armee aussendet, um eindringende Keime zu bekämpfen, muss man in der Lage sein, sie nach getaner Arbeit zurückzurufen“, sagt Verma. Auf jeden Fall sind sich die Forscher einig, dass diese Grundlagenforschungsergebnisse eine Frühwarnung für Arzneimittelentwickler darstellen.

Zu den Salk-Wissenschaftlern, die zur Zebrafischstudie beigetragen haben, gehören Ricardo G. Correa, Takaaki Matsui, Vinay Tergaonkar, Concepcion Rodriguez-Esteban, Juan Carlos Izpisua-Belmonte und Inder M. Verma. Für die Mausstudie arbeiteten Qiutang Li, Qingxian Lu, Virginie Bottero, Gabriela Estepa und Inder Verma mit Lisa Morrison und Frank Mercurio bei Celgene in San Diego zusammen.

Das Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen widmet. Jonas Salk, MD, dessen Polio-Impfstoff 1955 die lähmende Krankheit Poliomyelitis nahezu ausgerottet hatte, gründete das Institut 1960 auf einem von der Stadt San Diego gespendeten Grundstück und mit finanzieller Unterstützung des March of Dimes.