Dois alvos terapêuticos identificados para câncer de pulmão mortal

Dois alvos terapêuticos identificados para câncer de pulmão mortal

Cientistas da Salk descobrem um par de enzimas cuja perda leva ao câncer de pulmão de células não pequenas, promovendo a inflamação

LA JOLLA—A grande maioria dos casos mortais de câncer de pulmão (85 por cento) são denominados carcinomas pulmonares de células não pequenas (NSCLCs), que geralmente contêm um gene mutante chamado LKB1. Pesquisadores do Salk Institute descobriram agora exatamente por que o LKB1 inativo resulta no desenvolvimento do câncer. Os resultados surpreendentes, publicados na versão online da Descoberta do Câncer em 26 de julho de 2019, destacam como o LBK1 se comunica com duas enzimas que suprimem a inflamação, além do crescimento celular, para bloquear o crescimento do tumor. As descobertas podem levar a novas terapias para NSCLC, e você pode ver a cobertura jornalística da história aqui.

“Pela primeira vez, encontramos alvos diretos específicos para o LKB1 que previnem o câncer de pulmão e descobrimos, inesperadamente, que a inflamação desempenha um papel no crescimento desse tumor”, diz o professor Reuben Shaw, diretor do Salk Cancer Center e autor sênior do artigo. “Com esse conhecimento, esperamos desenvolver novos tratamentos para essa grande fração de pacientes com câncer de pulmão.”

Ao funcionar normalmente, o LKB1 atua como um supressor de tumor, impedindo ativamente a formação do câncer em primeiro lugar. Os cientistas sabiam que o gene LKB1 funcionava como o capitão de uma equipe de revezamento, passando sinais celulares, como um bastão, para enzimas chamadas quinases, que então passavam o sinal para outras enzimas em uma reação em cadeia. LKB1 atua como o capitão de uma equipe composta por 14 companheiros de quinase diferentes. Mas qual dessas quinases é especificamente responsável por exercer a função supressora de tumor do LKB1 não está claro há mais de 15 anos, desde que o LKB1 foi identificado pela primeira vez como um gene importante interrompido no câncer de pulmão. Em 2018, o laboratório Shaw resolveu a primeira etapa desse mistério molecular, mostrando que 2 dos 14 companheiros de equipe (as principais enzimas conhecidas por controlar o metabolismo e o crescimento) surpreendentemente não eram tão importantes para os efeitos do LKB1 para bloquear o câncer de pulmão quanto a maioria dos cientistas supunha. Isso deixou 12 de seus companheiros de equipe quinase como potencialmente importantes, mas quase nada se sabia sobre eles.

“Isso foi como um caso de detetive de câncer. Suspeitamos que uma dessas 12 quinases era provavelmente a chave para os efeitos supressores de tumor do LKB1, mas não tínhamos certeza de qual”, diz Pablo Hollstein, primeiro autor do artigo e pós-doutorado em Salk.

Para descobrir, a equipe usou a tecnologia CRISPR combinada com análise genética para inativar cada quinase suspeita, uma de cada vez e depois em combinações. Eles observaram como as inativações afetaram o crescimento e o desenvolvimento do tumor em ambas as culturas celulares de células NSCLC e em um modelo genético de camundongo NSCLC. Os experimentos apontaram os pesquisadores para duas quinases: uma chamada SIK1 teve o efeito mais forte em impedir a formação de tumores. Quando SIK1 foi inativado, o crescimento do tumor aumentou; e quando uma quinase relacionada, SIK3, também foi inativada, os tumores cresceram ainda mais agressivamente.

“Descobrir que, das 14 quinases, SIK1 e SIK3 eram os jogadores mais críticos é como descobrir que o zagueiro reserva relativamente desconhecido que quase nunca joga é, na verdade, um dos zagueiros mais importantes da história do esporte”, diz Shaw.

LKB1 também é conhecido por desempenhar um papel na supressão da inflamação nas células em geral, então os pesquisadores ficaram intrigados ao descobrir que SIK1 e SIK3 estavam inibindo especificamente a resposta de inflamação celular em células de câncer de pulmão. Assim, quando LKB1 ou SIK1 e SIK3 sofrem mutações em tumores, a inflamação aumenta, levando ao crescimento do tumor.

Em uma veia relacionada, Salk Professor Marc Montminy publicou recentemente um papel junto com Shaw, identificando interruptores metabólicos para os quais SIK1 e SIK3 “passam o bastão”, revelando três etapas do revezamento iniciado por LKB1.

“Ao atacar o problema do câncer de pulmão de diferentes ângulos, agora definimos uma única rota direta que sustenta como a doença se desenvolve em muitos pacientes”, diz Shaw, que ocupa a cadeira William R. Brody. “Trabalhamos neste projeto desde que comecei meu laboratório em 2006, por isso é incrivelmente gratificante e surpreendente descobrir que a inflamação é uma força motriz na formação de tumores neste conjunto claramente definido de cânceres de pulmão. Essa descoberta destaca a natureza da pesquisa científica e a importância de se comprometer com a busca de problemas difíceis e complicados, mesmo que demore mais de 10 anos para obter uma resposta.”

Em seguida, os pesquisadores planejam investigar como esses interruptores acionados por quinase na inflamação desencadeiam o crescimento do tumor pulmonar no NSCLC.

Outros autores incluem Lillian J. Eichner, Sonja N. Brun, Anwesh Kamireddy, Robert U. Svensson, Liliana I.

Vera, Debbie S. Ross, TJ Rymoff, Amanda Hutchins, Hector M. Galvez, April E. Williams, Maxim N.

Shokhirev de Salk, junto com Robert A. Screaton da Universidade de Toronto e Rebecca Berdeaux da Universidade do Texas.

O trabalho foi financiado pelos National Institutes of Health (R35CA220538 e P01CA120964), Samuel Waxman Cancer Research Foundation, The Leona M. #2012-PF-002-124183-13-CSM e PF-023-01-15-DMC).

DOI: 10.1158 / 2159-8290