Cientistas da Salk ligam o crescimento rápido do cérebro no autismo a danos no DNA

30 de janeiro de 2020

Cientistas da Salk ligam o crescimento rápido do cérebro no autismo a danos no DNA

Durante o desenvolvimento, as células geradas por pessoas com autismo apresentam quebras frequentes no DNA de certos genes

30 de janeiro de 2020

LA JOLLA - Pesquisadores do Instituto Salk descobriram um padrão único de dano ao DNA que surge em células cerebrais derivadas de indivíduos com uma forma macrocefálica de transtorno do espectro do autismo (TEA). A observação, publicada na revista Cell Stem Cell, ajuda a explicar o que pode dar errado no cérebro durante a divisão celular e o desenvolvimento para causar o distúrbio.

“A divisão, ou replicação, é uma das coisas mais perigosas que uma célula pode fazer”, diz Salk Professor medidor enferrujado, autor sênior do estudo e presidente do Instituto. “A maioria dos danos ao DNA é reparada por meio de um processo de reparo notavelmente eficiente, mas ocorrem erros quando a taxa de divisão é alterada geneticamente ou ambientalmente, o que pode levar a defeitos funcionais de longo prazo”.

ASD, um distúrbio de desenvolvimento de comunicação e comportamento, afeta cerca de 1 em 59 crianças nos EUA, De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças. A pesquisa sobre as causas subjacentes do distúrbio, bem como possíveis tratamentos, tem sido lenta.

Em 2016, Gage e seus colegas descobriram que células-tronco cerebrais de pessoas com a forma macrocefálica de autismo cresceu mais rapidamente do que células de indivíduos não afetados. (Células-tronco cerebrais são precursoras de tipos de células mais especializadas, como neurônios.) A descoberta explica, em parte, por que muitas pessoas com TEA também têm macrocefalia, ou cabeças extraordinariamente grandes: mais proliferação de células-tronco cerebrais durante o desenvolvimento pode levar para cérebros maiores.

Na nova pesquisa, Gage e seus colegas analisaram novamente essas células precursoras neurais (NPCs). Como todos os tipos de células proliferam e amadurecem durante o desenvolvimento embrionário, é normal que seus filamentos de DNA de rápida replicação acumulem pequenos erros, a maioria dos quais é corrigida e nunca causa danos. Os pesquisadores se perguntaram se esse dano ao DNA que ocorreu durante o estresse de replicação era mais comum nos precursores neurais de pessoas com autismo, que se dividem rapidamente.

Os pesquisadores coletaram células da pele de indivíduos com TEA e macrocefalia, bem como de indivíduos neurotípicos (sem TEA), e usaram a tecnologia de reprogramação de células-tronco para transformar as células de cada pessoa em NPCs.

A equipe de Gage usou um composto químico para induzir o estresse de replicação nos NPCs derivados de pessoas sem autismo e estudou onde o dano ao DNA era mais provável de se acumular. Eles compararam esse dano induzido em células de indivíduos sem autismo com o dano ao DNA naturalmente acumulado nas células de pessoas com autismo. Os NPCs de indivíduos autistas tinham níveis elevados de danos no DNA, agrupados em 36 dos mesmos genes que também foram danificados em células saudáveis ​​expostas ao estresse de replicação. E 20 dos genes já haviam sido associados ao autismo em estudos genéticos separados.

“O que os novos resultados estão nos dizendo é que as células de pessoas com autismo macrocefálico não apenas proliferam mais, mas também experimentam naturalmente mais estresse de replicação”, diz Meiyan Wang, estudante de pós-graduação no laboratório Gage e primeiro autor do novo artigo.

A proliferação rápida de NPCs pode levar à macrocefalia e ao estresse celular que estimula o dano ao DNA, diz ela. Esse dano pode ser uma fonte de mutações associadas ao TEA. Embora a tecnologia usada no estudo tenha informado aos pesquisadores onde ocorreu o dano ao DNA, eles não sabem quanto desse dano foi reparado antes que as células amadurecissem em neurônios adultos e quanto disso leva a mutações duradouras.

“Gostaríamos de examinar mais profundamente como o estresse de replicação e os danos ao DNA afetam a função neuronal a longo prazo e se os neurônios adultos decorrentes dessas células-tronco têm mais mutações do que o normal”, diz Wang.

Outros pesquisadores no papel foram Christina Lim, Iryna Gallina, Sara Marshall e Maria Marchetto de Salk e Pei-Chi Wei e Frederick Alt do Boston Children's Hospital.

O trabalho e os pesquisadores envolvidos foram apoiados por doações do California Institute for Regenerative Medicine, um prêmio da AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment concedido em conjunto pela American Heart Association e The Paul G. Allen Frontiers Group, National Institutes of Health , Fundação JPB, Fundo de Caridade Leona M. e Harry B. Helmsley, Annette C. Merle-Smith, Fundação Robert e Mary Jane Engmann, March of Dimes, Harvard Brain Initiative, Fundação Charles H. Hood, Fundação Charles A. King Trust Programa de bolsas de pesquisa de pós-doutorado, Bank of America e Howard Hughes Medical Institute.

DOI: 10.1016 / j.stem.2019.12.013