Mais de 3,000 interruptores epigenéticos controlam os ciclos hepáticos diários

Mais de 3,000 interruptores epigenéticos controlam os ciclos hepáticos diários

As descobertas de Salk podem ajudar a explicar as conexões entre horários alimentares e doenças crônicas

LA JOLLA, CA—Quando está escuro e começamos a adormecer, a maioria de nós pensa que estamos cansados ​​porque nossos corpos precisam descansar. No entanto, os ritmos circadianos afetam nossos corpos não apenas em escala global, mas no nível de órgãos individuais e até mesmo de genes.

Agora, os cientistas do Salk Institute determinaram os interruptores genéticos específicos que sincronizam a atividade do fígado com o ciclo circadiano. Sua descoberta fornece mais informações sobre os mecanismos por trás das condições que ameaçam a saúde, como alto nível de açúcar no sangue e colesterol alto.

“Sabemos que os genes do fígado ligam e desligam em diferentes momentos do dia e estão envolvidos no metabolismo de substâncias como gordura e colesterol”, diz Satchidananda Panda, autor co-correspondente do artigo e professor associado no Salk's Laboratório de Biologia Regulatória. “Para entender o que ativa ou desativa esses genes, tivemos que encontrar os interruptores.”

Para sua surpresa, eles descobriram que entre essas mudanças estava a cromatina, o complexo proteico que empacota firmemente o DNA no núcleo da célula. Embora a cromatina seja bem conhecida pelo papel que desempenha no controle dos genes, não havia suspeita de que ela fosse afetada pelos ciclos circadianos.

Milhares de interruptores epigenéticos no fígado controlam se os genes ligam ou desligam em resposta aos ciclos circadianos. A figura ilustra mudanças diárias, a cada seis horas, em cinco características diferentes da cromatina associadas à expressão cronometrada de um gene (faixa vermelha no topo).

Imagem: Cortesia de Jamie Simon, Salk Institute for Biological Studies

Panda e seus colegas, incluindo José R. Ecker, titular do Salk International Council Chair in Genetics, relatam seus resultados em 5 de dezembro de 2012 em Cell Metabolism.

Nos últimos dez anos, os cientistas começaram a descobrir mais sobre a relação entre ciclos circadianos e metabolismo. Os ciclos circadianos afetam quase todos os organismos vivos, incluindo plantas, bactérias, insetos e seres humanos.

“Sabe-se desde o início do século XVIII que as plantas mantidas na escuridão ainda abrem suas folhas em ciclos de 24 horas. Da mesma forma, voluntários humanos também mantêm ritmos circadianos em quartos escuros. Agora estamos determinando os processos regulatórios que controlam essas respostas”, diz Ecker, que foi recentemente eleito membro da Associação Americana para o Avanço da Ciência por seu trabalho na genética de células vegetais e humanas.

Panda oferece um exemplo de comportamento influenciado pelo ritmo circadiano humano que é dolorosamente familiar para todos os pais de recém-nascidos: Por que os bebês acordam no meio da noite? Não é porque eles ainda não foram “treinados” para um horário regular, mas porque seus relógios circadianos internos ainda nem se desenvolveram.

“Depois que o relógio é desenvolvido, o bebê pode dormir naturalmente a noite toda”, diz Panda. “No outro extremo da escala, os idosos com demência têm problemas de sono porque seu relógio biológico degenerou.”

No caso de humanos e outros vertebrados, uma estrutura cerebral chamada núcleo supraquiasmático controla as respostas circadianas. Mas também existem relógios em todo o corpo, incluindo nossos órgãos viscerais, que dizem a genes específicos quando produzir as proteínas laboriosas que permitem funções básicas em nossos corpos, como a produção de glicose para energia.

No fígado, os genes que controlam o metabolismo da gordura e do colesterol ligam e desligam em sincronia com esses relógios. Mas os genes não ligam e desligam sozinhos. Sua atividade é regulada pelo “epigenoma”, um conjunto de moléculas que sinalizam aos genes quantas proteínas devem produzir e, mais importante do ponto de vista circadiano, quando devem ser produzidas.

“Sabemos que quando comemos determina quando um determinado gene é ativado ou desativado, por exemplo, se comemos apenas à noite, um gene que deveria ser ativado durante o dia será ativado à noite”, diz Panda.

Por esse motivo, o epigenoma é de particular interesse para a saúde, pois podemos controlar quando comemos. Um estudo anterior do laboratório de Panda, publicado em maio passado na Cell Metabolism, sugeria que deveríamos observar um jejum de 16 horas entre as refeições da noite e da manhã.

“Em resposta aos ciclos naturais, nosso corpo evoluiu para produzir glicose à noite”, diz Panda. “Mas se além disso você come, está criando glicose em excesso e isso danifica os órgãos, o que leva ao diabetes. É como sobrecarregar uma bateria de carro. Coisas ruins vão acontecer.”

Resumindo, embora não possamos controlar com quais genes nascemos, temos alguma influência sobre o que eles fazem. No entanto, a interação entre genoma e epigenoma é extremamente complexa. Panda, Ecker e seus colegas, incluindo os co-primeiros autores do artigo, Salk, pesquisadores de pós-doutorado, Christopher Vollmers e Robert J. Schmitz, fizeram seus estudos em camundongos. No fígado do camundongo, eles descobriram mais de 3,000 elementos epigenômicos, que regulam os ciclos circadianos de 14,492 genes. Comparando o genoma do camundongo com o genoma humano, eles encontram muitos dos mesmos genes.

“Agora que sabemos onde estão os interruptores, estamos um passo mais perto de entender o mecanismo de regulação do gene”, diz Panda, “por exemplo, nos ajuda a restringir nossa busca por outros fatores a regiões específicas do genoma. Em outras palavras, pelo menos agora sabemos que devemos pesquisar no Alasca, e não na Austrália. Mas o Alasca ainda é um lugar grande.”

Outros pesquisadores do estudo foram: Jason Nathanson e Gene Yeo, da Universidade da Califórnia, San Diego

O trabalho foi apoiado pelo Blasker Science and Technology Grant Award da Fundação de San Diego; O National Institutes of Health; O Fundação Mary K. Chapman; O Instituto Médico Howard Hughes; O Gordon e Betty Moore Foundation; e a Programa Pew Scholars em Ciências Biomédicas.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.