13 de agosto de 2009
LA JOLLA, CA—Por quase uma década, os pesquisadores farmacêuticos estiveram em busca de compostos para ativar um receptor de nicotina chave que desempenha um papel nos processos cognitivos. Acioná-lo, eles esperam, pode prevenir ou mesmo reverter a devastação causada pela doença de Alzheimer.
Um novo estudo do Salk Institute for Biological Studies, no entanto, sugere que quando o receptor, alfa-7, encontra beta-amilóide, a proteína tóxica encontrada nas placas características da doença, os dois podem realmente se descontrolar. Em combinação, o alfa-7 e o beta-amilóide parecem exacerbar os sintomas de Alzheimer, enquanto a eliminação do alfa-7 parece anular os efeitos nocivos do beta-amilóide.
Essas descobertas, relatadas recentemente em The Journal of Neuroscience, pode lançar uma nova luz sobre os processos que levam à doença de Alzheimer e pode ter implicações importantes para os pesquisadores que buscam combater a doença.
Intrigados com estudos anteriores mostrando que o beta-amilóide parecia particularmente atraído pelos receptores nicotínicos alfa-7, pesquisadores do laboratório de Stephen F. Heinemann, Ph.D., no Salk Molecular Neurobiology Laboratory, procurou determinar se os receptores alfa-7 realmente modulam os efeitos da beta-amilóide na doença de Alzheimer.
“O alfa-7 é expresso em todo o cérebro”, diz Heinemann, cujo grupo identificou pela primeira vez os receptores cerebrais que respondem à nicotina. “Todos os mamíferos o têm e provavelmente é essencial para alguma coisa, mas não sabemos o quê.”
Levantando a hipótese de que os receptores nicotínicos alfa-7 medeiam os efeitos beta-amilóides na doença de Alzheimer, a equipe de Heinemann cruzou camundongos modificados para não ter o gene alfa-7 com um modelo de camundongo para a doença de Alzheimer, que foi geneticamente modificado para superexpressar a proteína precursora amilóide (APP). , um antecedente do beta amilóide. Eles então submeteram a prole a uma série de testes de memória.
Surpreendentemente, aqueles com ambas as mutações – muito APP e nenhum gene para alfa-7 – tiveram um desempenho tão bom quanto os camundongos normais. Os camundongos com Alzheimer, no entanto, que tinham o gene alfa-7 e também superexpressavam o APP, se saíram mal nos testes. Estudos de patologia revelaram a presença de quantidades comparáveis de placas nos cérebros de ambos os tipos de camundongos, mas naqueles que não tinham o gene alfa-7, elas pareciam não ter efeito. Disparidades semelhantes foram evidentes nas medições da função sináptica subjacente ao aprendizado e à memória.
“Todos os resultados juntos nos deram a ideia de que sim, o alfa-7 é em parte um mediador da patologia sináptica e cognitiva produzida pelo acúmulo de beta amilóide”, diz o primeiro autor Gustavo Dziewczapolski, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Heinemann.
As descobertas também sugerem que os pesquisadores que buscam alvos terapêuticos para a doença de Alzheimer podem ter mais sucesso se bloquearem a função do receptor alfa-7 ou bloquearem o acesso do beta-amilóide ao alfa-7, em vez de tentar ativar o receptor.
Dziewczapolski e Heinemann planejam continuar suas investigações sobre a conexão alfa-7/beta amilóide, com a esperança de identificar o mecanismo por trás da relação e determinar por que as sinapses morrem na doença de Alzheimer.
“Uma epidemia de Alzheimer está ameaçando inundar o sistema médico dentro de 20 anos, mas todos os ensaios clínicos para alvos que o campo identificou falharam devido a efeitos colaterais ou porque não funcionam”, diz Heinemann. “Este é um alvo completamente diferente.”
Este trabalho foi financiado em parte pelo National Institutes of Health/National Institute of Aging, a Bundy Foundation e a Ellison Medical Foundation.
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O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e distúrbios cardiovasculares, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.
As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.
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