Proteínas cooperativas ajudam o sistema imunológico a identificar e atacar invasores

Proteínas cooperativas ajudam o sistema imunológico a identificar e atacar invasores

Os cientistas da Salk determinam como três variantes de um complexo proteico coordenam as respostas imunes específicas do patógeno em camundongos; descobertas podem levar a novas terapêuticas para inflamação

LA JOLLA — Bactérias, parasitas, vírus — o sistema imunológico combate todos eles. Na linha de frente da resposta imunológica humana estão células chamadas macrófagos, que são responsáveis ​​por identificar corretamente os intrusos e então orientar como todo o sistema imunológico responde. Pesquisadores do Instituto Salk descobriram agora um mecanismo molecular que ajuda os macrófagos a montar uma resposta coordenada adaptada a um desafio imunológico específico.

A ativação de macrófagos requer o trabalho de três versões de um complexo proteico denominado SWI/SNF: cBAF, ncBAF e PBAF. Os cientistas já sabiam que estas variantes tinham estruturas ligeiramente diferentes, mas as novas descobertas revelam que estas diferenças têm consequências funcionais reais. Os pesquisadores de Salk descobriram que cada variante desempenha um papel distinto no início das respostas dos macrófagos aos intrusos e, consequentemente, na forma como o sistema imunológico regula a inflamação.

Ao delinear essas variantes SWI/SNF, a equipe revelou novos mecanismos do sistema imunológico que poderiam ser direcionados com terapêutica para regular a inflamação associada a condições como sepse, tempestade de citocinas, COVID-19 e muitas outras.

Os resultados foram publicados em Imunidade de junho 5, 2024.

“Os macrófagos são a nossa primeira linha de defesa e os recrutadores de células imunitárias adaptativas, por isso compreender como funcionam é fundamental para compreender a nossa resposta imunitária”, diz Diana Hargreaves, autor sênior e professor associado da Salk. “Se pudermos descobrir como os macrófagos adaptam suas respostas a um determinado sinal imunológico, teremos uma ideia melhor de como podemos direcioná-los terapeuticamente para criar comportamentos desejáveis ​​do sistema imunológico”.

Os macrófagos são os primeiros a detectar um intruso no corpo, por isso é sua responsabilidade identificar com precisão o intruso e instruir o resto da resposta do sistema imunitário. Para garantir que a resposta correta seja montada, os macrófagos requerem uma sinalização interna muito específica.

Cada macrófago contém um conjunto de instruções formadoras de identidade codificadas em fitas de DNA, que são enroladas em complexos proteicos chamados histonas e depois enroladas em uma estrutura 3D chamada cromatina. Alterações nas histonas e na cromatina impactam a identidade de uma célula, uma vez que suas modificações podem expor ou ocultar trechos de DNA responsáveis ​​pelo comportamento da célula.

O complexo proteico SWI/SNF já era conhecido por realizar tais alterações, mas não estava claro se cada uma das três variantes o fazia de uma forma única ou se levava a um comportamento distinto dos macrófagos. Para saber mais sobre as variantes SWI/SNF, os pesquisadores observaram como os macrófagos em camundongos responderam à infecção bacteriana e prestaram muita atenção às diferenças entre a atividade de cBAF, ncBAF e PBAF.

“Descobrimos que cada uma das variantes SWI/SNF serve a um propósito único e importante na reorganização da cromatina em todo o genoma e na ativação de respostas inflamatórias de macrófagos”, diz o primeiro autor Jingwen Liao, estudante de pós-graduação no laboratório de Hargreaves. compreensão de como o sistema imunológico responde com um nível tão alto de especificidade.”

Quando confrontados com uma ameaça bacteriana, cada uma das três variantes SWI/SNF regulou porções distintas do DNA dos macrófagos, produzindo respostas celulares distintas. O cBAF remodelou a cromatina para promover a inflamação, enquanto o ncBAF modificou as histonas para estimular uma resposta antiviral. O PBAF também modificou as histonas, mas o resultado dessas modificações foi menos claro que o cBAF ou o ncBAF.

Os três agiram de forma distinta e cooperativa para coordenar uma resposta imunitária complicada que apela ao resto do sistema imunitário para livrar o corpo de ameaças de forma eficaz e eficiente.

“A inflamação crônica é uma das principais causas de mortalidade em muitas doenças”, diz Hargreaves. “Quando os pacientes sucumbem à COVID, por exemplo, isso geralmente é resultado de uma inflamação. Isto torna as nossas descobertas realmente entusiasmantes, porque encontrámos uma nova forma de potencialmente alternar as vias inflamatórias do sistema imunitário para melhorar os resultados em pacientes com inflamação crónica.”

A equipe continuará a estudar os efeitos da modificação de histonas pelo PBAF em pesquisas de acompanhamento. Dado que os inibidores de cBAF e ncBAF já estão em ensaios clínicos para o tratamento do cancro, Hargreaves está optimista quanto à tradução das suas descobertas em futuros medicamentos para a inflamação crónica.

Outros autores incluem Josephine Ho e Mannix Burns da Salk, bem como Emily Dykhuizen da Purdue University.

O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NCI CCSG: P30 014195, AI151123, GM128943, R21 MH128678-01), Pew-Stewart Scholars for Cancer Research e pela American Cancer Society.

DOI: 10.1016/j.immuni.2024.05.008