Pangenoma da cannabis revela potencial para uso medicinal e industrial

28 de maio de 2025

Pangenoma da cannabis revela potencial para uso medicinal e industrial

Esforço de pesquisa colaborativa de vários anos produz o arquivo genético mais abrangente da planta de cannabis até o momento

28 de maio de 2025

LA JOLLA — A cannabis é uma cultura globalmente importante há milênios. Embora mais conhecida hoje como maconha, devido ao seu canabinoide psicoativo THC (tetra-hidrocanabinol), historicamente a cannabis tem sido um pilar fundamental da civilização humana, fornecendo óleo de semente, têxteis e alimentos por mais de 10,000 anos. Hoje, a cannabis continua sendo um recurso pouco estudado e subutilizado, mas as legislações dos Estados Unidos aprovadas em 2014 e 2018 revitalizaram o desenvolvimento da cultura de cannabis para aplicações medicinais, como grãos e fibras.

Pesquisadores do Instituto Salk criaram o atlas genético de cannabis mais abrangente, de alta qualidade e detalhado até o momento. A equipe analisou 193 genomas diferentes de cannabis (conjuntos completos de informações genéticas), revelando uma diversidade, complexidade e oportunidades inexploradas sem precedentes nesta espécie agrícola fundamental. Esta conquista histórica foi resultado de uma colaboração de vários anos com o Oregon CBD, a Universidade Estadual do Oregon e o Instituto HudsonAlpha de Biotecnologia.

Os resultados, publicados na Natureza em 28 de maio de 2025, preparou o cenário para avanços transformadores na agricultura, medicina e indústria baseadas na cannabis.

“A cannabis é uma das plantas mais extraordinárias da Terra. Apesar de sua importância global como fonte de medicamentos, alimentos, óleo de semente e fibras há pelo menos 10,000 anos, ela continua sendo uma das principais culturas menos desenvolvidas dos tempos modernos, em grande parte devido a um século de restrições legais”, afirma Todd Michael, autor sênior do estudo e professor pesquisador na Salk. “Nossa equipe construiu o mapa genético mais completo, ou pangenoma, da planta até o momento, analisando quase 200 genomas diversos de cannabis, mostrando que estamos apenas começando a enxergar todo o potencial desta planta incrível. Essas mesmas restrições legais impulsionaram uma revolução no cultivo clandestino, revelando o poder da cannabis como uma fábrica química. Com este novo modelo genômico, agora podemos aplicar o cultivo moderno para revelar novos compostos e características na agricultura, medicina e biotecnologia.”

 

Contexto: A cannabis como uma potência química

Cannabis sativa, também conhecida como cânhamo, é uma planta com flores nativa da Ásia. A cannabis possui muitas características únicas que a tornaram uma cultura proeminente ao longo da história da humanidade, como sua capacidade de produzir fibras resistentes para têxteis ou suas qualidades medicinais, decorrentes de ser uma das poucas plantas a produzir grandes quantidades de canabinoides. Inovadores sugerem hoje que o óleo de cannabis poderia rivalizar com a canola ou a soja com o cultivo adequado, ou que os derivados da cannabis poderiam até ser usados como uma alternativa sustentável ao combustível de aviação.

A cannabis é uma potência química. Ela pode produzir mais de 30% do seu peso seco como terpenos e canabinoides, pequenas substâncias químicas que a planta produz para se proteger contra predadores, mas que os humanos utilizam para fins de alteração do humor. Os terpenos criam os aromas requintados que nos atraem para frutas e flores, enquanto os canabinoides interagem com o corpo humano para fornecer muitas propriedades terapêuticas. Um canabinoide, o canabidiol não psicodélico (CBD), expandiu a visão do público sobre a cannabis quando a variedade "Charlotte's Web" foi usada para tratar crises epiléticas. O CBD, o tetrahidrocanabinol (THC) e mais de 100 outros canabinoides pouco estudados têm sido usados para tratar uma variedade de doenças, incluindo dor, artrite, náusea, asma, depressão e ansiedade.

É importante ressaltar que o impacto que esse cruzamento seletivo teve na diversidade genômica da cannabis permanece um mistério. Resolver esse mistério tem se mostrado difícil, visto que a cannabis possui um genoma complexo. Primeiro, a cannabis está entre as menos de 5% das plantas que apresentam sexos feminino e masculino distintos em plantas separadas. Segundo, os genomas da cannabis contêm muitos elementos transponíveis, que são trechos repetitivos de DNA que podem "saltar" pelo genoma e, portanto, são difíceis de rastrear.

 

Principais descobertas: padrões genéticos novos e surpreendentemente diversos

Cientistas usam uma tecnologia chamada sequenciamento para determinar os padrões de ácidos nucleicos, que se conectam através da dupla hélice do DNA para formar pares de bases ao longo das fitas de DNA. Os métodos tradicionais de sequenciamento de leitura curta fragmentam o DNA para investigá-lo pedaço por pedaço, apenas algumas centenas de pares de bases por vez. Técnicas mais recentes de sequenciamento de leitura longa podem capturar milhares de pares de bases de uma só vez.

“Há limites para o que se pode descobrir com tecnologias de sequenciamento de leitura curta, uma vez que esses pequenos trechos genéticos são impossíveis de unir de forma significativa ao analisar regiões complexas do genoma, especialmente sequências repetitivas de DNA”, afirma a coautora Lillian Padgitt-Cobb, pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Michael. “Estamos entre os primeiros a utilizar essa tecnologia de leitura longa em escala no contexto do pangenoma, e com isso vêm todos esses insights sobre variação estrutural e ordenação genética que podem embasar decisões finais sobre o melhoramento de características favoráveis em plantas de cannabis.”

O estudo não é o primeiro a utilizar sequenciamento de leitura longa — na verdade, o próprio Michael foi o primeiro pesquisador a gerar um genoma cromossômico da cannabis usando sequenciamento de leitura longa em 2018, o que revelou a arquitetura genética complexa onde os canabinoides são sintetizados e explicou a história de reprodução por trás da antiepiléptica Charlotte's Web. O diferencial deste novo estudo é sua abrangência. Ele contém o maior número de genomas até o momento e é o primeiro a incluir cromossomos sexuais e, consequentemente, o primeiro a ter resolução de haplótipos.

A maconha é um diplóide planta. Isso significa que, assim como os humanos, ela contém dois conjuntos de cromossomos, um conjunto herdado de uma planta macho e o outro de uma planta fêmea. Embora a maioria dos genomas publicados até o momento tenha conseguido decodificar apenas um cromossomo, também conhecido como resolução de haplótipo, a equipe resolveu ambos conjuntos de cromossomos da cannabis. Ao analisar ambos os conjuntos de cromossomos, os pesquisadores revelaram uma quantidade sem precedentes de variação genética — possivelmente até 20 vezes maior que a dos humanos.

“Com essa resolução de haplótipo”, explica Padgitt-Cobb, “podemos observar o que foi herdado de apenas uma das plantas progenitoras e começar a entender a reprodução e a origem dessa planta”.

O estudo da equipe coletou genomas de 144 plantas de cannabis diferentes de todo o mundo, totalizando 193 genomas — 181 dos quais nunca haviam sido catalogados antes. O total de genomas é maior que o total de plantas devido à resolução haplotípica, já que cada planta que teve ambos os conjuntos cromossômicos investigados produziu dois conjuntos genômicos. Coletivamente, esses muitos genomas compõem o pangenoma, que foi analisado para compreender toda a extensão da diversidade genética dentro das espécies de cannabis.

A alta qualidade dos genomas coletados permitiu aos pesquisadores resolver padrões genéticos nunca antes vistos, incluindo a arquitetura dos genes responsáveis pela síntese de canabinoides e, ao incorporar cromossomos sexuais, uma primeira olhada nos cromossomos Y da cannabis.

A primeira descoberta foi que existe uma diversidade inesperada dentro das espécies. Em todo o pangenoma, 23% dos genes foram encontrados em cada genoma, 55% foram quase universais (observados em 95% a 99% dos genomas), 21% estavam entre 5% e 94% dos genomas e menos de 1% eram inteiramente únicos. Alguns dos genes mais universais foram aqueles que produzem canabinoides.

Embora os genes canabinoides tenham sido consistentes em todos os genomas, os genes relacionados ao metabolismo de ácidos graxos, crescimento e defesa não o foram. Esses genes variáveis constituem um pool de reprodução inexplorado, e seu cruzamento seletivo também pode tornar a cannabis mais robusta no campo ou melhorar o conteúdo nutricional do óleo de cânhamo, tornando-o um concorrente entre os óleos de sementes existentes. Notavelmente, a equipe de pesquisa descobriu que a variação estrutural na via biossintética dos ácidos graxos contribui para a produção de tetrahidrocanabivarina (THCV), um raro canabinoide do tipo varina que vem ganhando atenção por seus efeitos energizantes e não psicoativos.

Analisando mais de perto os genes canabinoides em todo o pangenoma, os pesquisadores concluíram que dois genes, THCAS e CBDAS, provavelmente estão sob forte pressão seletiva do melhoramento genético direcionado por humanos para o conteúdo de THC e CBD. Importante ressaltar que eles descobriram que os genes canabinoides estão localizados em elementos transponíveis. O melhoramento genético seletivo para genes dentro desses elementos transponíveis "saltadores", por sua vez, criou uma imensa diversidade entre as plantas de cannabis.

 

Olhando para o futuro: Otimizando plantas para a saúde e a indústria

Os pesquisadores também identificaram alvos interessantes para otimização agrícola. Primeiramente, ao analisar as diferenças entre os genomas europeus e asiáticos, concluíram que provavelmente existe um ancestral da cannabis em algum lugar da Ásia, esperando para ser descoberto. Esse ancestral selvagem terá novas adaptações genéticas relacionadas à sua história ambiental única, o que o torna uma fonte de informações valiosas para o cultivo de plantas de cannabis que sejam culturas mais resilientes.

Finalmente, a nova visão sobre os cromossomos sexuais revelou que existem genes só presentes nas plantas "pais" que podem ser usadas para gerar descendentes com melhor desempenho. O melhoramento genético moderno da maconha utiliza a "feminização", na qual os agricultores induzem uma planta fêmea a produzir flores masculinas — ignorando completamente o cromossomo Y. Essas novas descobertas sugerem que os programas de melhoramento genético podem estar perdendo valiosa diversidade genética e potencial de características codificados nesses genomas masculinos ignorados. A incorporação de plantas verdadeiramente masculinas em estratégias de melhoramento genético pode desbloquear ganhos genéticos negligenciados e ampliar as oportunidades de melhoramento de culturas.

“Nos últimos 10 anos, os produtores já fizeram um bom trabalho aumentando a produtividade e tornando a cannabis uma cultura economicamente viável”, afirma o coautor Ryan Lynch, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Michael. “Quando houver interesse do mercado, somado a esses novos insights sobre os genomas da cannabis que podem orientar os esforços de melhoramento, vejo o cânhamo e seus óleos em grande expansão, tanto em aplicações para a saúde humana quanto na indústria.”

No curto prazo, a equipe espera que o pangenoma sirva como um recurso dinâmico para pesquisadores do mundo todo desenvolverem e usarem para informar estratégias de cultivo, ajudando a concretizar o potencial inexplorado da cannabis como uma valiosa cultura multiuso cultivada para obtenção de fibras, óleo de semente e medicamentos.

 

Mais sobre este artigo

Outros autores incluem Nolan Hartwick, Nicholas Allsing, Anthony Aylward, Allen Mamerto, Justine Kitony, Kelly Colt, Emily Murray, Tiffany Duong, Heidi Chen de Salk; Andrea Garfinkel, Aaron Trippe e Seth Crawford do Oregon CBD; Brian Knaus e Kelly Vining da Oregon State University; e Philip Bentz, Sarah Carey e Alex Harkess do HudsonAlpha Institute for Biotechnology.

O trabalho foi apoiado pelo fundo de genômica Tang, pela National Science Foundation (NSF-IOS PRFB 2209290, IOS-PGRP CAREER 2236530), pela Bill and Melinda Gates Foundation (INV-040541) e pelo Departamento de Agricultura dos EUA (USDA NIFA 2022-67012-38987, USDA NIFA 2023-67013-39620).

DOI: 10.1038/s41586-025-09065-0