Novo estudo explica como os antidepressivos podem proteger contra infecções e sepse

Novo estudo explica como os antidepressivos podem proteger contra infecções e sepse

Cientistas da Salk descobrem que o ISRS Prozac regula a resposta imune e previne a sepse em camundongos, demonstrando um novo uso potencial para o medicamento popular

LA JOLLA—Antidepressivos como o Prozac são comumente prescritos para tratar transtornos de saúde mental, mas novas pesquisas sugerem que eles também podem proteger contra infecções graves e sepse com risco de vida. Cientistas do Salk Institute agora descobriram como os medicamentos são capazes de regular o sistema imunológico e defender contra doenças infecciosas — insights que podem levar a uma nova geração de tratamentos que salvam vidas e aumentar a preparação global para futuras pandemias.

O estudo Salk segue descobertas recentes de que usuários de inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) como o Prozac tiveram infecções menos graves por COVID-19 e eram menos propensos a desenvolver COVID longa. Outro estudo descobriu que o Prozac — também conhecido como fluoxetina — foi eficaz na proteção de camundongos contra sepse, uma condição com risco de vida na qual o sistema imunológico do corpo reage exageradamente a uma infecção e pode causar falência de múltiplos órgãos ou até mesmo a morte. Ao identificar um mecanismo para explicar os surpreendentes efeitos de reforço da defesa da fluoxetina, os pesquisadores do Salk trouxeram a fluoxetina e potencialmente outros ISRS mais perto dos testes clínicos para uso contra infecções e distúrbios imunológicos.

Os resultados foram publicados em Os avanços da ciência fevereiro 14, 2025.

“Ao tratar uma infecção, a estratégia de tratamento ideal seria aquela que matasse a bactéria ou o vírus e, ao mesmo tempo, protegesse nossos tecidos e órgãos”, diz o professor Janelle Ayres, titular da Cátedra Legacy do Instituto Salk e Investigador do Instituto Médico Howard Hughes. “A maioria dos medicamentos que temos em nossa caixa de ferramentas matam patógenos, mas ficamos entusiasmados ao descobrir que a fluoxetina pode proteger tecidos e órgãos também. É essencialmente jogar no ataque e defesa, o que é ideal e especialmente emocionante de ver em um medicamento que já sabemos que é seguro para uso em humanos.”

Embora nossos sistemas imunológicos façam o melhor para nos proteger contra infecções, às vezes eles podem reagir exageradamente. Na sepse, a resposta inflamatória fica tão fora de controle que começa a danificar os próprios tecidos e órgãos de uma pessoa a ponto de falhar. Essa mesma reação exagerada também é característica da doença grave da COVID-19.

Uma solução óbvia seria presumivelmente suprimir a resposta inflamatória, mas fazer isso pode, na verdade, tornar os pacientes mais vulneráveis ​​à infecção inicial — e mais suscetíveis a novas. O momento certo também é crítico, pois os medicamentos imunossupressores precisam ser administrados antes que qualquer dano ao tecido tenha ocorrido.

Em vez disso, um tratamento ideal seria 1) controlar proativamente a intensidade e a duração da resposta imunológica para evitar qualquer dano corporal e 2) matar a infecção que coloca o corpo em risco.

Para entender o que os ISRSs podem estar fazendo nesse contexto, os pesquisadores estudaram camundongos com infecções bacterianas e os separaram em duas categorias: uma pré-tratada com fluoxetina e a outra não. De forma empolgante, eles viram que os camundongos pré-tratados com fluoxetina estavam protegidos de sepse, danos a múltiplos órgãos e morte. A equipe então lançou uma série de experimentos de acompanhamento para dar sentido a esses efeitos.

Primeiro, eles mediram o número de bactérias em cada população de camundongos oito horas após a infecção. Camundongos tratados com fluoxetina tinham menos bactérias nesse estágio, significando uma infecção menos grave. As descobertas demonstraram que a fluoxetina tinha propriedades antimicrobianas, o que lhe permitiu limitar o crescimento bacteriano.

Em seguida, os pesquisadores mediram os níveis de diferentes moléculas inflamatórias em cada grupo. Eles viram mais IL-10 anti-inflamatória em suas populações pré-tratadas e deduziram que a IL-10 preveniu a hipertrigliceridemia induzida por sepse — uma condição na qual o sangue contém muitos triglicerídeos graxos. Isso permitiu que o coração mantivesse o estado metabólico adequado, protegendo os camundongos da morbidade e mortalidade induzidas por infecção.

A equipe desvinculou essa proteção dependente de IL-10 contra danos a múltiplos órgãos e morte de sua descoberta anterior dos efeitos antimicrobianos da fluoxetina, revelando, por sua vez, o potencial duplo do medicamento para 1) matar patógenos e 2) aliviar danos ao corpo induzidos por infecção.

Para entender como a influência da fluoxetina nos níveis de serotonina pode estar contribuindo para esses efeitos, os pesquisadores também analisaram duas novas populações de camundongos: ambas foram pré-tratadas com fluoxetina, mas uma tinha serotonina circulante, enquanto a outra não. A serotonina circulante é um pequeno mensageiro químico que viaja pelo seu cérebro e corpo para regular coisas como humor, sono e dor, e é o principal alvo dos efeitos da fluoxetina na saúde mental. Eles descobriram que os resultados positivos da fluoxetina na saúde foram totalmente alheio à serotonina circulante —independentemente de os ratos terem ou não serotonina em circulação, eles experimentaram os mesmos benefícios de defesa contra infecções da fluoxetina.

“Isso foi realmente inesperado, mas também muito emocionante”, diz o primeiro autor do estudo, Robert Gallant, um ex-pesquisador de pós-graduação no laboratório de Ayres. “Saber que a fluoxetina pode regular a resposta imunológica, proteger o corpo de infecções, e ter um efeito antimicrobiano — tudo totalmente independente da serotonina circulante — é um grande passo em direção ao desenvolvimento de novas soluções para infecções e doenças fatais. Também mostra o quanto ainda há para aprender sobre os ISRSs.”

Ayres e Gallant dizem que seu próximo passo é explorar regimes de dosagem de fluoxetina apropriados para indivíduos sépticos. Eles também estão ansiosos para ver se outros ISRSs podem ter os mesmos efeitos.

“A fluoxetina, um dos medicamentos mais prescritos nos Estados Unidos, está promovendo a cooperação entre o hospedeiro e o patógeno para defender contra doenças e mortalidade induzidas por infecção”, diz Ayres, também chefe dos Laboratórios de Fisiologia Molecular e de Sistemas da Salk. “Descobrir efeitos protetores e defensivos duplos em um medicamento reaproveitado é realmente emocionante.”

Outros autores incluem Karina Sanchez, Emeline Joulia e Christian Metallo, da Salk, e Jessica Snyder, da Universidade de Washington.

O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (DPI AI144249, R01 AI14929, F31 AI169988, T32 GM007240-43, T32 GM133351, NCI CCSG: P30CA014195) e pela Fundação NOMIS.

DOI: 10.1126/sciadv.adu4034