Medicamento comum para diabetes reverte a inflamação no fígado

Medicamento comum para diabetes reverte a inflamação no fígado

Os pesquisadores da Salk fizeram novas incursões na compreensão de como a droga comumente prescrita metformina funciona no corpo

LA JOLLA—O medicamento para diabetes metformina—derivado de uma planta lilás que tem sido usada medicinalmente por mais de mil anos—foi prescrito para centenas de milhões de pessoas em todo o mundo como o tratamento de primeira linha para diabetes tipo 2. No entanto, os cientistas não entendem completamente como a droga é tão eficaz no controle da glicose no sangue.

Agora, pesquisadores do Instituto Salk mostraram a importância de enzimas específicas no corpo para a função da metformina. Além disso, o novo trabalho mostrou que as mesmas proteínas, reguladas pela metformina, controlavam aspectos da inflamação em camundongos, algo para o qual a droga normalmente não era prescrita. Além de esclarecer como funciona a metformina, a pesquisa, publicada na revista Genes e desenvolvimento em 10 de setembro de 2020, tem relevância para muitas outras doenças inflamatórias.

“Essas descobertas nos permitem investigar precisamente o que a metformina está fazendo em nível molecular”, diz Reuben Shaw, professor do Laboratório de Biologia Molecular e Celular de Salk e autor sênior do novo artigo. “Essa compreensão mais granular da droga é importante porque há um interesse crescente em direcionar essas vias não apenas para o diabetes, mas também para doenças imunológicas e câncer”.

Os pesquisadores sabem há 20 anos que a metformina ativa um interruptor mestre metabólico, uma proteína chamada AMPK, que conserva a energia da célula sob condições de baixo teor de nutrientes e que é ativada naturalmente no corpo após o exercício. Há 2 anos, Shaw descobriu que em células saudáveis, a AMPK inicia um efeito cascata, regulando duas proteínas chamadas Raptor e TSC1, que resulta em um bloqueio do complexo central de proteínas pró-crescimento chamado mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 2000). Essas descobertas ajudaram a explicar a capacidade da metformina de inibir o crescimento de células tumorais, uma área de pesquisa que começou a gerar entusiasmo depois que Shaw e outros conectaram a AMPK a um gene de câncer genuíno no início dos anos XNUMX.

Mas, nos anos seguintes, muitas proteínas e vias adicionais que a metformina regula foram descobertas, questionando quais dos alvos da metformina são mais importantes para diferentes consequências benéficas do tratamento com metformina. De fato, a metformina está atualmente entrando em ensaios clínicos nos Estados Unidos como um tratamento geral antienvelhecimento porque seus efeitos são bem estabelecidos em milhões de pacientes e seus efeitos colaterais são mínimos. Mas se a AMPK ou seus alvos Raptor ou TSC2 são importantes para diferentes efeitos da metformina, permanece pouco compreendido.

No novo trabalho, em camundongos, Shaw e seus colegas desconectaram geneticamente a proteína mestra, AMPK, das outras proteínas, para que não pudessem receber sinais da AMPK, mas fossem capazes de funcionar normalmente e receber informações de outras proteínas.

Quando esses camundongos foram submetidos a uma dieta rica em gordura desencadeando diabetes e depois tratados com metformina, a droga não teve mais os mesmos efeitos nas células do fígado como em animais normalmente diabéticos, sugerindo que a comunicação entre AMPK e mTORC1 é crucial para a metformina funcionar. trabalhar.

Ao observar os genes regulados no fígado, os pesquisadores descobriram que, quando a AMPK não conseguia se comunicar com o Raptor ou o TSC2, o efeito da metformina em centenas de genes era bloqueado. Alguns desses genes estavam relacionados ao metabolismo lipídico (gordura), ajudando a explicar alguns dos efeitos benéficos da metformina. Mas, surpreendentemente, muitos outros estavam ligados à inflamação. A metformina, mostraram os dados genéticos, normalmente ativava vias anti-inflamatórias e esses efeitos exigiam AMPK, TSC2 e Raptor.

“Não procurávamos um papel na inflamação, então foi surpreendente que ela aparecesse tão fortemente”, diz Salk, pós-doutorando e primeira autora Jeanine Van Nostrand.

Pessoas que sofrem de obesidade e diabetes geralmente apresentam inflamação crônica, o que leva a um ganho de peso adicional e outras doenças, incluindo doenças cardíacas e derrames. Portanto, identificar um papel importante para a metformina e a inter-relação entre AMPK e mTORC1 no controle da glicose no sangue e da inflamação revela como a metformina pode tratar doenças metabólicas por vários meios.

A metformina e o exercício provocam resultados benéficos semelhantes, e a pesquisa mostrou anteriormente que a AMPK ajuda a mediar alguns dos efeitos positivos do exercício no corpo, portanto, entre outras questões, Shaw e Van Nostrand estão interessados ​​em explorar se o Raptor e o TSC2 estão envolvidos nos muitos efeitos benéficos do exercício, também.

“Se ligar o AMPK e desligar o mTORC1 são responsáveis ​​por alguns dos benefícios sistêmicos do exercício, isso significa que podemos imitar melhor isso com novas terapêuticas projetadas para imitar alguns desses efeitos”, diz Shaw, que detém o William R Cadeira Brody.

Enquanto isso, os novos dados sugerem que os pesquisadores devem estudar o uso potencial da metformina em doenças inflamatórias, principalmente aquelas que envolvem inflamação do fígado. As descobertas também apontam para AMPK, Raptor e TSC2 de forma mais ampla como alvos potenciais em condições inflamatórias, sugerindo a necessidade de uma investigação mais profunda da metformina, bem como de novos agonistas de AMPK e inibidores de mTOR, dizem os pesquisadores.

Outros pesquisadores no estudo foram Kristina Hellberg, Alina Dayn, Jingting Yu, Maxim Shokhirev e Yelena Dayn de Salk; e En-Ching Luo, Eric Van Nostrand e Gene Yeo, da Universidade da Califórnia em San Diego. O trabalho foi financiado por doações do National Institutes of Health e da Damon Runyan Cancer Research Foundation.

DOI: 10.1101/gad.339895.120