A imagem resolve o mistério de como a grande proteína do HIV funciona para formar o vírus infeccioso

A imagem resolve o mistério de como a grande proteína do HIV funciona para formar o vírus infeccioso

Visões detalhadas da proteína do HIV podem levar a novos tratamentos contra o vírus

LA JOLLA—Entender como o HIV se replica dentro das células é fundamental para o desenvolvimento de novas terapias que podem ajudar quase 40 milhões de pessoas vivendo com HIV em todo o mundo. Agora, uma equipe de cientistas do Salk Institute e da Rutgers University determinou pela primeira vez a estrutura molecular do HIV Pol, uma proteína que desempenha um papel fundamental nos estágios finais da replicação do HIV, ou o processo pelo qual o vírus se propaga. e se espalha pelo corpo. É importante ressaltar que determinar a estrutura da molécula ajuda a responder a perguntas de longa data sobre como a proteína se decompõe para avançar no processo de replicação. A descoberta, publicada na Os avanços da ciência em 6 de julho de 2022, revela uma nova vulnerabilidade no vírus que pode ser alvo de drogas.

“A estrutura informa a função, e os insights que obtivemos com a visualização da arquitetura molecular do Pol nos dão uma nova compreensão do mecanismo pelo qual o HIV se replica”, diz co-autor sênior Dmitry Lyumkis, professor assistente no Laboratório de Genética e na Cadeira de Desenvolvimento da Fundação Hearst em Salk.

Os cientistas já sabiam que o HIV Pol, uma poliproteína, se divide em três enzimas – uma protease, transcriptase reversa e integrase – que trabalham juntas para montar a forma madura do vírus. A protease desempenha um papel crítico no início desse processo, cortando a molécula para separar os outros componentes. No entanto, não se sabia como a própria protease se liberta, primeiro da maior poliproteína HIV Gag-Pol e depois do HIV Pol, para realizar essa tarefa. O novo artigo sugere que a protease inicia o processo de auto-clivagem ou separação do restante da molécula, auxiliada pela transcriptase reversa e, possivelmente, pela integrase.

“Era conhecido (mas não compreendido) que existe um acoplamento entre essas enzimas antes que o HIV Pol se desfaça. A visualização da estrutura do HIV Pol explica a base desse mecanismo complexo”, diz o co-autor sênior Eddy Arnold, professor do conselho de governadores e professor distinto do Centro de Biotecnologia e Medicina Avançada da Rutgers University.

“O primeiro desafio foi produzir uma versão estável do HIV Pol para que a estrutura pudesse ser analisada, o que nunca havia sido relatado anteriormente”, diz o co-primeiro autor Jerry Joe Harrison, professor sênior da Universidade de Gana.

“Essa era uma peça chave que faltava no quebra-cabeça estrutural do HIV”, acrescenta Arnold.

A equipe usou microscopia eletrônica criogênica, uma técnica de imagem para a qual Lyumkis fez importantes contribuições, para revelar a estrutura tridimensional da molécula da proteína pol do HIV. Isso levou à descoberta de que Pol é um dímero, o que significa que é formado por duas proteínas unidas. A descoberta foi uma surpresa porque outras proteínas virais semelhantes são montagens de proteína única.

O grupo mostrou que nesta estrutura de dois lados, o componente protease de Pol está “frouxamente amarrado” ao componente transcriptase reversa em uma configuração de ligação que mantém a protease ligeiramente flexível.

“É manter a protease à distância, frouxamente, e acreditamos que isso dá à protease um pouco de movimento, o que, por sua vez, permite que ela inicie o corte de poliproteínas que é um pré-requisito para a maturação viral”, diz o co-autor Dario Passos, ex-pesquisador do laboratório de Lyumkis em Salk. “Os tratamentos atuais para o HIV incluem várias classes de inibidores para as três enzimas, e a descoberta também revela uma nova vulnerabilidade que pode ser atacada com medicamentos”.

Os autores dizem que a descoberta abre portas para importantes pesquisas de acompanhamento, incluindo estudos da estrutura da maior e mais complexa poliproteína Gag-Pol, também envolvida na montagem viral, além de examinar mais de perto o papel da integrase na montando a forma madura do vírus HIV durante a replicação.

Outros autores incluíram Jessica F. Bruhn de Salk; Joseph Bauman, Lynda Tuberty e Francesc Xavier Ruiz da Rutgers; e Jeffrey DeStefano da Universidade de Maryland.

O trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, Instituto Internacional de Educação, programa Fulbright, Margaret T. Morris Foundation e Hearst Foundations.

DOI: 10.1126/sciadv.abn9874