O hormônio do sol, a vitamina D, pode oferecer esperança para o tratamento da fibrose hepática

O hormônio do sol, a vitamina D, pode oferecer esperança para o tratamento da fibrose hepática

As descobertas de Salk sugerem que a terapia com vitamina D pode ser uma arma poderosa na luta contra a fibrose hepática

LA JOLLA, CA—A fibrose hepática resulta de um acúmulo excessivo de tecido cicatricial resistente e fibroso e ocorre na maioria dos tipos de doenças crônicas do fígado. Nos países industrializados, as principais causas de lesão hepática que levam à fibrose incluem infecção crônica pelo vírus da hepatite, consumo excessivo de álcool e, cada vez mais, esteato-hepatite não alcoólica (NASH).

Agora, em um novo estudo publicado na revista Célula, cientistas do Salk Institute for Biological Studies descobriram que uma forma sintética de vitamina D, o calcipotriol (uma droga já aprovada pelo FDA para o tratamento da psoríase), desativa o interruptor que governa a resposta fibrótica nas células do fígado de camundongos, sugerindo um potencial nova terapia para doenças fibróticas em humanos.

Esta imagem mostra o tecido do fígado do camundongo com fibrose (vermelho), um tipo de cicatriz causada por doenças e lesões crônicas do fígado. Os pesquisadores da Salk descobriram que uma droga já aprovada pelo FDA para o tratamento da psoríase desativa o interruptor que governa a resposta fibrótica nas células do fígado de camundongos, sugerindo uma nova terapia potencial para doenças fibróticas em humanos.

Imagens: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

“Como atualmente não existem medicamentos eficazes para a fibrose hepática, acreditamos que nossas descobertas abririam uma nova porta para o tratamento”, diz o autor sênior Ronald M. Evans, um professor da Salk's Laboratório de Expressão Gênica e pesquisador principal no novo Instituto Centro Helmsley de Medicina Genômica.

O estudo de Salk concentrou-se em uma célula “estrelada” em forma de estrela no fígado que serve como um farol para danos. Quando acionadas, as células estreladas produzem proteínas fibróticas na tentativa de curar uma lesão. Sob estresse crônico, no entanto, a fibrose localizada se expande, eventualmente levando à cirrose, aumento do risco de câncer de fígado e à necessidade de transplante de fígado em casos avançados.

O laboratório de Evans descobriu um interruptor genético através do qual ligantes relacionados à vitamina D, como o calcitriol, uma forma hormonalmente ativa da vitamina, podem frear a fibrose. “Os resultados pré-clínicos sugerem que o 'freio da vitamina D' é altamente eficaz e nos levaram a acreditar que é o momento certo para considerar um teste no contexto da doença hepática crônica”, diz Evans, investigador do Howard Hughes Medical Institute e detentor do prêmio March da Dimes Chair em Biologia Molecular e do Desenvolvimento.

Estudos anteriores mostraram um papel fisiológico da vitamina D na função hepática, mas “foi nossa descoberta de altos níveis de receptor de vitamina D (VDR) na célula estrelada que nos levou a considerá-la como um possível interruptor para a fibrose hepática”. diz o principal autor Ning Ding, um associado de pesquisa no Gene Expression Laboratory.

“As abordagens terapêuticas atuais, que tratam os sintomas da doença hepática, não impedem a progressão da fibrose hepática”, diz Michael Downes, cientista sênior do Laboratório de Expressão Gênica e autor correspondente do artigo. “Em doenças hepáticas em que a causa subjacente não pode ser curada, a progressão para cirrose é inevitável em algumas pessoas. O que descobrimos é que, ao atuar no genoma, o VDR pode se defender simultaneamente contra vários ativadores fibróticos. Isso é importante porque muitas vias de sinalização pró-fibrótica diferentes convergem no genoma para afetar sua resposta fibrótica”.

A descoberta de Salk de que o calcipotriol neutraliza a resposta fibrótica em células estreladas ilumina uma estratégia potencialmente mais segura e eficaz, capaz de neutralizar múltiplos gatilhos fibróticos convergentes.

Os cientistas do Salk dizem que estão sendo planejados ensaios clínicos do análogo da vitamina D para o tratamento da fibrose hepática. O análogo sintético da vitamina D é melhor do que a vitamina D natural, dizem eles, por alguns motivos. Primeiro, a vitamina D natural, encontrada em pequenas quantidades em alguns alimentos e produzida no corpo pela exposição à luz solar, degrada-se rapidamente, enquanto as versões sintéticas da vitamina D são menos suscetíveis à degradação. Em segundo lugar, muita vitamina D natural pode causar hipercalcemia ou cálcio elevado no sangue, o que pode levar a náuseas e vômitos, micção frequente, fraqueza muscular e dores nas articulações. O análogo sintético da vitamina D, por outro lado, produz uma forte resposta sem adicionar cálcio ao sangue.

Além disso, os pesquisadores dizem que este novo modelo para tratar a fibrose hepática também pode ser útil no tratamento de outras doenças com componente fibrótico, incluindo as do pulmão, rim e pâncreas.

Outros pesquisadores do estudo foram Ruth T. Yu, Mara H. Sherman, Mathias Leblanc, Mingxiao He, Annette R. Atkins e Grant D. Barish, do Salk Institute; Nanthakumar Subramaniam, Caroline Wilson, Renuka Rao, Sally Coulter e Christopher Liddle, da Universidade de Sydney (Austrália); e Sue L. Lau, Christopher Scott e Jenny E. Gunton, do Garvan Institute for Medical Research (Austrália).

O trabalho foi apoiado por doações da National Institutes of Health, Instituto Médico Howard Hughes, Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica da Austrália, Fundação Genentech, Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, Fundação de Pesquisa do Câncer Samuel Waxman, Resistir ao câncer e Ipsen/Biomedida.

Para obter informações sobre a comercialização desta tecnologia, entre em contato com Michelle Booden em 858-453-4100 x1612 ou mbooden@salk.edu no Escritório Salk de Desenvolvimento de Tecnologia.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.