Decodificando a doença que deixa perplexos: cientistas do Salk descobrem novo alvo para a EM

25 de outubro de 2010

Decodificando a doença que deixa perplexos: cientistas do Salk descobrem novo alvo para a EM

25 de outubro de 2010

LA JOLLA, CA – Os cientistas estão mais perto de resolver um dos muitos mistérios da esclerose múltipla e outras doenças desmielinizantes, graças a um estudo recente realizado no Salk Institute for Biological Studies. A pesquisa revelou uma conexão até então desconhecida entre dois canais iônicos, que, quando desalinhados, podem causar muitos sintomas bizarros que caracterizam a condição.

As descobertas, relatadas na edição online desta semana do Procedimentos da Academia Nacional de Ciências (PNAS), fornecem novos insights sobre os mecanismos subjacentes à EM e sugerem um novo alvo para a intervenção terapêutica.

“Nossas descobertas oferecem uma via de esperança para muitos milhões de pacientes com esclerose múltipla”, explica o pesquisador do Howard Hughes Medical Institute Terrence J. Sejnowski, professor e chefe do Laboratório de Neurobiologia Computacional do Instituto Salk, que liderou o estudo. “Descobrimos um novo alvo que pode ser eficaz. Esta via particular ou canal iônico é um fator chave nesta doença, e pensamos que manipulá-lo pode trazer um grande benefício para as pessoas que sofrem de EM”.

A esclerose múltipla afeta cerca de 400,000 americanos e mais de 2.5 milhões de pessoas em todo o mundo. Uma doença crônica, muitas vezes incapacitante, que ataca o sistema nervoso central, é responsável por uma gama desconcertante de sintomas neurológicos, incluindo dormência, formigamento, fraqueza muscular, paralisia e perda de visão.

Acredita-se que ocorra quando o sistema imunológico ataca a bainha de mielina que isola os axônios, as fibras nervosas que conduzem impulsos elétricos de e para o cérebro e entre os neurônios dentro do cérebro. Normalmente, a mielina acelera os sinais que os axônios transmitem, chamados de potenciais de ação.

Quando os axônios perdem seu isolamento, no entanto, ou a condução do sinal falha porque os axônios desmielinizados são incapazes de gerar um impulso, resultando em perda de sensibilidade, fraqueza ou cegueira, ou os axônios se tornam hiperexcitáveis ​​e supercompensam disparando mesmo na ausência de um entrada, causando espasmos.

O primeiro modelo de computador de transmissão axonal, desenvolvido na década de 1950 para o axônio gigante da lula, que não possui mielina, rastreou íons de sódio e potássio carregados positivamente, cujos movimentos através da membrana neuronal geram os sinais elétricos necessários. Com base nesse modelo, Sejnowski e sua equipe incluíram a mielina em seu próprio modelo, depois desmielinizaram uma das seções e incorporaram todas as mudanças conhecidas como resultado.

“Há muito tempo se sabe que os dois íons mais importantes do axônio são o sódio e o potássio”, diz Sejnowski. “O que fizemos foi usar um programa que pode modelar cada parte do axônio, dividindo-o em pequenos segmentos para que pudéssemos acompanhar os íons entrando e saindo de cada segmento. E o que encontramos realmente nos surpreendeu.”

A grande maioria dos estudos clínicos anteriores se concentrou no canal de sódio, que é responsável por iniciar o potencial de ação, e muitos dos alvos dos medicamentos para EM também se concentram no canal de sódio. Embora o aumento da corrente de sódio aumentasse o sinal no modelo de Sejnowki, para espanto de todos, era a proporção de densidades entre o canal de sódio e uma corrente de potássio insensível à voltagem anteriormente ignorada, mas onipresente, chamada de corrente de fuga, que define o estado fundamental do neurônio, que determina se os neurônios podem disparar corretamente.

Se o nível de sódio cair, uma queda concomitante na corrente de fuga manterá o sinal, enquanto que se o sódio cair, mas a corrente de fuga não, a transmissão do sinal pode falhar. Por outro lado, se o nível de sódio for muito alto e a corrente de fuga não aumentar, o paciente pode sentir espasmos. A zona “segura” fica entre os dois limites.

“Tentar influenciar o equilíbrio entre os dois canais iônicos é uma abordagem completamente nova, e as drogas que visam as correntes de fuga podem ser tão importantes quanto as que visam a corrente de sódio”, acrescenta Sejnowski. “Acho que temos uma boa chance em algum momento de ajudar os pacientes com esclerose múltipla. O primeiro passo é entender o que está acontecendo.”

“Nosso modelo oferece uma nova explicação para muitos dos sintomas peculiares e intermitentes que os pacientes com esclerose múltipla apresentam”, diz o primeiro autor Jay S. Coggan, que estudou os canais de vazamento em um trabalho anterior. “O axônio lesionado está continuamente lutando para manter a ordem dentro de uma faixa funcional. Há perigo à direita e à esquerda. Uma variedade de perturbações pode deslocar o axônio para um lado ou para o outro. Faz sentido que os canais de vazamento participem dessas mudanças.”

Em alguns casos, por exemplo, seus sintomas pioram se estiverem muito quentes, mas melhoram se forem resfriados - um fenômeno que se correlaciona com o fato de que esses canais dependem da temperatura. “Se um paciente está perto de um dos limites e apenas marginalmente 'seguro', o aquecimento pode fazer com que ele atravesse a zona de falha”, acrescenta Coggan. A temperatura, portanto, indica de qual limite o paciente está se aproximando.

Além da esclerose múltipla e das doenças desmielinizantes, os insights sobre a corrente de vazamento/sódio têm aplicações na dor intratável - um campo que o grupo de Sejnowski investigará a seguir.

Além de Sejnowski, Coggan e Thomas Bartol, do Instituto Salk, Steve Prescott, professor assistente do Departamento de Neurologia da Universidade de Pittsburgh, contribuiu para o estudo.

O trabalho foi financiado pelo Howard Hughes Medical Institute.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.

O Salk Institute comemora orgulhosamente cinco décadas de excelência científica em pesquisa básica.