Como o cérebro reúne sinais de ameaça e os transforma em medo

Como o cérebro reúne sinais de ameaça e os transforma em medo

Descobertas podem levar a tratamentos para distúrbios relacionados ao medo

LA JOLLA - Cientistas do Salk descobriram um caminho molecular que destila visões, sons e cheiros ameaçadores em uma única mensagem: tenha medo. Uma molécula chamada CGRP permite que neurônios em duas áreas separadas do cérebro agrupem pistas sensoriais ameaçadoras em um sinal unificado, marque-o como negativo e transmita-o à amígdala, que traduz o sinal em medo.

A pesquisa, publicada em Cell Reports em 16 de agosto de 2022, pode levar a novas terapias para distúrbios relacionados ao medo, como transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) ou distúrbios de hipersensibilidade, como autismo, enxaqueca e fibromialgia.

“A via cerebral que descobrimos funciona como um sistema de alarme central”, diz o autor sênior Cantado Han, professor assistente nos Laboratórios da Fundação Clayton de Salk para Biologia Peptídica. “Ficamos empolgados ao descobrir que os neurônios CGRP são ativados por pistas sensoriais negativas de todos os cinco sentidos – visão, audição, paladar, olfato e tato. A identificação de novos caminhos de ameaças fornece informações sobre o tratamento de distúrbios relacionados ao medo”.

A maioria das ameaças externas envolve pistas multissensoriais, como o calor, a fumaça e o cheiro de um incêndio florestal. Pesquisas anteriores mostraram que diferentes caminhos retransmitem independentemente sinais de ameaça de som, visão e toque para várias áreas do cérebro. Um único caminho que integrasse todas essas pistas seria benéfico para a sobrevivência, mas ninguém jamais havia encontrado esse caminho.

Pesquisas anteriores também mostraram que a amígdala, que inicia respostas comportamentais e forma memórias de medo a estímulos ambientais e emocionais, recebe informações pesadas de regiões cerebrais carregadas com uma substância química associada à aversão, o neuropeptídeo CGRP (peptídeo relacionado ao gene da calcitonina).

“Com base nesses dois conjuntos de pesquisas, propusemos que os neurônios CGRP, encontrados especialmente nas sub-regiões do tálamo e do tronco cerebral, retransmitem informações de ameaças multissensoriais para a amígdala”, diz o co-primeiro autor Shijia Liu, estudante de pós-graduação no laboratório Han. . “Esses circuitos podem gerar respostas comportamentais apropriadas e ajudar a formar memórias aversivas de sinais de ameaça”.

A equipe realizou vários experimentos para testar suas hipóteses. Eles registraram a atividade do neurônio CGRP usando imagens de cálcio de célula única enquanto apresentavam aos camundongos sinais de ameaça multissensoriais, permitindo aos pesquisadores identificar qual modalidade sensorial envolvia quais conjuntos de neurônios. Eles determinaram o caminho que os sinais seguiram depois de deixar o tálamo e o tronco cerebral usando diferentes proteínas fluorescentes coloridas. E eles realizaram testes comportamentais para avaliar a memória e o medo.

Tomadas em conjunto, suas descobertas mostram que duas populações distintas de neurônios CGRP – uma no tálamo, outra no tronco cerebral – se projetam para áreas não sobrepostas da amígdala, formando dois circuitos distintos. Ambas as populações codificam imagens, sons, cheiros, sabores e toques ameaçadores, comunicando-se com redes cerebrais locais. Por fim, eles descobriram que ambos os circuitos são necessários para formar memórias aversivas – do tipo que diz: “Fique longe”.

“Embora os camundongos tenham sido usados ​​neste estudo, as mesmas regiões do cérebro também expressam abundantemente o CGRP em humanos”, diz Han, titular da Pioneer Fund Developmental Chair. “Isso sugere que os circuitos relatados aqui também podem estar envolvidos em distúrbios psiquiátricos relacionados à percepção de ameaças”.

Os autores esperam examinar como a sinalização do CGRP nesses circuitos medeia distúrbios envolvendo anormalidades no processamento de estímulos multissensoriais, como enxaquecas, TEPT e transtorno do espectro autista.

“Ainda não testamos, mas a enxaqueca também pode ativar esses neurônios CGRP no tálamo e no tronco cerebral”, diz o co-autor Sukjae Joshua Kang, pós-doutorado no laboratório Han. “Drogas que bloqueiam o CGRP têm sido usadas para tratar enxaquecas, então espero que nosso estudo possa ser uma âncora para usar esse tipo de droga no alívio de memórias de ameaça no TEPT ou hipersensibilidade sensorial no autismo também.”

Outros autores incluem Mao Ye, Dong-Il Kim, Gerald M. Pao e Kuo-Fen Lee de Salk; Bryan A. Copits da Universidade de Washington em St. Louis; Benjamin Z. Roberts da UC San Diego; e Michael R. Bruchas da Universidade de Washington.

O trabalho foi financiado em parte pelo National Institute of Mental Health (1R01MH116203; 1R01MH111520; R01MH112355), Simons Foundation Autism Research Initiative (prêmio Bridge to Independence SFARI #388708), Salk Women & Science Special Award, Mary K. Chapman Foundation e Fundação Jesse & Caryl Philips.

DOI: 10.1016 / j.celrep.2022.111222