23 de dezembro de 2010
LA JOLLA, CA—Pesquisadores do Salk Institute for Biological Studies descobriram como a AMPK, um interruptor mestre metabólico que entra em ação quando as células ficam com pouca energia, acelera um programa de reciclagem celular para liberar blocos de construção moleculares essenciais em momentos de necessidade .
Em artigo publicado na edição de 23 de dezembro de 2010 da Expresso Ciência, equipe liderada por Reuben Shaw, PhD., Howard Hughes Medical Institute Early Career Scientist e professor assistente da Hearst Endowment no Salk's Molecular and Cell Biology Laboratory, relata que a AMPK ativa um processo de reciclagem celular conhecido como autofagia ativando uma enzima, conhecida como ATG1, que inicia o processo.
A recém-descoberta conexão molecular direta entre AMPK e ATG1 é significativa porque as disfunções na sinalização da AMPK e na autofagia estão implicadas em uma infinidade de doenças relacionadas ao envelhecimento, incluindo diabetes tipo II, câncer e doenças neurodegenerativas, como Parkinson e Alzheimer.
Apesar de seu nome sinistro - derivado de "auto" (auto) e "comer" (fagia) - as células usam a autofagia para eliminar os detritos antes que se tornem tóxicos o suficiente para matar uma célula. “A autofagia é um processo antigo que evoluiu para quebrar os componentes que as células não precisam para criar coisas de que precisam”, diz Dan Egan, estudante de pós-graduação no laboratório de Shaw e primeiro autor do estudo.
Anteriormente, o laboratório de Shaw havia demonstrado não apenas que a AMPK é desregulada em certas formas de câncer, mas também que a enzima é um alvo crítico da metformina, medicamento para diabetes tipo 2. “Tomar uma droga que ativa essa via, como a metformina, é o equivalente a tomar várias drogas diferentes”, diz Shaw, desfiando uma lista de vias antitumorais e antidiabéticas ativadas pela AMPK. “Agora podemos adicionar a regulação da autofagia a essa lista.”
O laboratório de Shaw não estudou a autofagia anteriormente, mas tem um interesse de longo prazo na AMPK, que detecta quando a energia está baixa e retarda o crescimento celular. “Uma vez que a AMPK desempenha um papel tão central na regulação da energia doméstica de nossas células, queríamos saber como ela exerce seu poder sobre tantos processos celulares”, diz Shaw.
Sua equipe iniciou o estudo definindo uma sequência de direcionamento única usada pela AMPK para transmitir seus sinais e, em seguida, usando bioinformática e bioquímica para identificar proteínas que atuam como alvos da AMPK. Um dos principais suspeitos identificados nesse esforço foi a proteína Atg1/ULK1, fator que desencadeia a autofagia na levedura.
Para testar os efeitos da desregulação dessas enzimas na autofagia, o grupo se concentrou em grandes estruturas intracelulares chamadas mitocôndrias, cuja função é gerar energia. “As mitocôndrias são facilmente danificadas em tecidos desintoxicantes como o fígado”, explica Shaw. “Uma maneira crítica pela qual as mitocôndrias defeituosas são transformadas é por meio de uma forma especial de autofagia chamada mitofagia”.
Quando o processo de autofagia é defeituoso, as células são incapazes de reciclar organelas celulares, como mitocôndrias (mostradas em vermelho) para gerar blocos de construção moleculares quando necessário. Núcleos celulares mostrados em azul.
Imagem: Cortesia de Daniel Egan, Salk Institute for Biological Studies
Nesse caso, as células envolveriam suas mitocôndrias doentias em uma membrana, as despejariam em um poço de ácido celular e reciclariam os restos. Se a AMPK iniciasse o processo, as células geneticamente modificadas para não possuírem a AMPK poderiam apresentar alteração na renovação mitocondrial em comparação com as células normais.
E foi exatamente isso que os pesquisadores viram: as células do fígado nas quais a AMPK foi eliminada continham muitas mitocôndrias, muitas das quais pareciam esguias, indicando que estavam moribundas e confirmando que a AMPK estava direcionando o descarte de resíduos autofágicos. “Descobrimos que a capacidade de reciclar suas mitocôndrias defeituosas permitiu que as células sobrevivessem melhor à fome”, diz Shaw.
Para amarrar tudo junto, os pesquisadores usaram a lombriga C. elegans, um sistema modelo popular na pesquisa do envelhecimento, para mostrar que a AMPK ativada ativava diretamente a autofagia por meio de um sinal retransmitido pela versão worm de Atg1/ULK1 - experimentos feitos em colaboração com Malene Hansen, Ph.D., da La Jolla's Sanford-Burnham Medical Research Institute e com a ajuda de Andy Dillin, Ph.D., do Salk's Molecular and Cell Biology Laboratory.
“Os experimentos com vermes mostram que a conexão entre AMPK, ULK1 e autofagia é conservada ao longo da evolução e não apenas uma adaptação recente específica de mamíferos”, diz Egan. “Processos fundamentais para a vida, como regulação de energia, metabolismo e autofagia, compartilham componentes entre espécies humanas, de camundongos, vermes e leveduras.”
Mas se você não é um biólogo evolutivo, você ainda tem um interesse pessoal na sinalização AMPK se você: se exercita regularmente, se sente bem bebendo vinho tinto, toma remédios para diabetes e/ou passa fome na esperança de uma vida longa - tudo isso que supostamente estimulam os sinais AMPK.
Acrescente a isso a possibilidade de que a AMPK possa ter atividade antitumoral e não é de admirar que as empresas farmacêuticas estejam profundamente interessadas em saber com o que as proteínas AMPK “conversam” e como funcionam as drogas que estimulam essa conversa.
Também contribuíram para o estudo: David Shackelford, Maria Mihaylova, Rebecca Kohnz, William Mair, Debbie Vasquez, Dana Gwinn e Rebecca Taylor, todos do Laboratório de Biologia Molecular e Celular do Salk; James Fitzpatrick, do Waitt Advanced Biophotonics Center de Salk; Sara Gelino do Sanford-Burnham Medical Research Institute; Aashish Joshi e Mondira Kundu do St. Jude Children's Research Hospital; John Asara, da Harvard Medical School; e Benoit Viollet do Institut Cochin em Paris.
Este trabalho foi apoiado por doações do National Institutes of Health, da American Cancer Society, da American Diabetes Association, do Howard Hughes Medical Institute, do Burroughs Welcome Fund, da American Libanese Syrian Association, da Agence Nationale de la Recherche, da Ellison Medical Fundação e Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust.
Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.
As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.
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