Como a insulina TORC reduz os níveis de açúcar no sangue: ratos brilhantes iluminam o caminho

5 de Setembro de 2007

Como a insulina TORC reduz os níveis de açúcar no sangue: ratos brilhantes iluminam o caminho

5 de Setembro de 2007

La Jolla, CA – Com a ajuda de camundongos geneticamente modificados cujos fígados se transformaram em lâmpadas brilhantes, pesquisadores do Salk Institute for Biological Studies iluminaram os fundamentos de um problema de saúde insidioso e crescente – o diabetes tipo II.

No estudo publicado na edição online avançada de 5 de setembro da Natureza, os pesquisadores relatam que uma proteína chamada TORC2 serve como um ponto de controle bioquímico chave que liga alimentação, insulina e produção elevada de açúcar no sangue no fígado. As descobertas destacam o TORC2 e uma enzima chamada SIK2 como potenciais alvos de medicamentos para o tratamento do diabetes tipo II.

Estima-se que 21 milhões de americanos tenham “início na idade adulta”, ou diabetes tipo II, e outros 54 milhões tenham uma condição chamada pré-diabetes, em que os níveis de açúcar no sangue permanecem anormalmente altos mesmo após o jejum. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças, um em cada três americanos nascidos em 2000 desenvolverá diabetes, uma doença incurável que pode levar à cegueira, insuficiência renal, doenças cardíacas e outras debilitações graves.

O problema começa durante a gliconeogênese - um processo pelo qual o açúcar no sangue é produzido no fígado, explica Marc Montminy, Ph.D., professor da Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology, que liderou o estudo. Durante o jejum, a gliconeogênese mantém os níveis de açúcar no sangue aumentando a produção de glicose. Após uma refeição, o hormônio insulina normalmente diminui a gliconeogênese, garantindo que os níveis de açúcar no sangue não subam muito. “Mas em pessoas com resistência à insulina, os níveis de açúcar no sangue são elevados porque a gliconeogênese continua quando não deveria, aumentando o risco de desenvolver diabetes tipo II”, diz Montminy.

Vinte anos atrás, Montminy descobriu um interruptor metabólico, uma proteína chamada CREB que responde a vários sinais fisiológicos ativando e desativando diferentes redes de genes no corpo. Durante os períodos de jejum, quando os estoques de açúcar no sangue estão baixos, por exemplo, o CREB ativa a gliconeogênese no fígado. Recentemente, a equipe de Montminy identificou um segundo componente essencial do switch CREB, uma proteína chamada TORC2, que se liga ao CREB e permite que o switch funcione.

Embora os pesquisadores tenham estabelecido que o TORC2 era essencial para a produção de açúcar durante o jejum, eles estavam muito interessados ​​em entender o papel da proteína durante a alimentação. Esse conhecimento pode induzi-los às causas da resistência à insulina.

Para saber como a alimentação e a insulina afetam o TORC2, os pesquisadores, liderados pelos pós-doutorandos Renaud Dentin e Yi Liu, inseriram em camundongos de laboratório o gene da luciferase, que produz o brilho das caudas dos vaga-lumes. Eles manipularam o gene de tal forma que só poderia ser ativado no fígado pela chave CREB/TORC2. Quando o gene foi ativado, a enzima luciferase fez o fígado acender. Usando uma câmera sensível, a luz – uma medida direta da atividade CREB/TORC2 – pode ser detectada e medida de fora dos ratos vivos. Usando técnicas bioquímicas e genéticas para alterar os níveis de várias moléculas no caminho, incluindo insulina e TORC2, os pesquisadores mediram o efeito dessas alterações na quantidade de luz emitida pelo fígado.

Os experimentos revelaram que o aumento da insulina durante a alimentação desligou o interruptor CREB/TORC2. A insulina primeiro ativou uma enzima hepática chamada SIK2, que por sua vez inativou o TORC2 marcando-o quimicamente com um grupo fosfato. O grupo fosfato extra fez com que o TORC2 deixasse o núcleo da célula onde deveria estar para ativar os genes. Uma vez que a proteína deixou o núcleo, descobriram as pesquisas, ela foi destruída pela maquinaria de degradação de proteínas da célula ou proteassoma.

“Você precisa que o TORC2 seja regulado negativamente pela fosforilação durante a alimentação. Se você não fizer isso, todo o programa gliconeogênico continua e os níveis de glicose sobem”, diz Montminy. Compreender esses papéis-chave de TORC2 e SIK2, enfatiza, aponta para seu potencial como alvos de drogas para conter a maré crescente de açúcar no sangue em jejum.

Mas os ratos brilhantes podem um dia fazer mais do que iluminar a relação entre alimentação, jejum e o interruptor CREB/TORC2. “Como os camundongos luciferase fornecem uma visão direta do metabolismo da glicose no fígado, essa abordagem de imagem pode ser útil na avaliação de possíveis medicamentos para o tratamento do diabetes tipo II”, diz Montminy.

Os pesquisadores que também contribuíram para o estudo incluem os pesquisadores de pós-doutorado Susan Hedrick, PhD., Thomas Vargas, Ph.D., e o estudante de pós-graduação Jose Heredia, nos Laboratórios Clayton Foundation para Peptide Biology no Salk Institute, Seung-Hoi Koo, Ph. D., um ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Montminy e agora na Escola de Medicina da Universidade Sungkyunkwan, na Coréia, e o professor John Yates III, Ph.D., no Scripps Research Institute em La Jolla, Califórnia.

O Salk Institute for Biological Studies em La Jolla, Califórnia, é uma organização independente sem fins lucrativos dedicada a descobertas fundamentais nas ciências da vida, à melhoria da saúde humana e ao treinamento de futuras gerações de pesquisadores. Jonas Salk, MD, cuja vacina contra a poliomielite praticamente erradicou a doença incapacitante poliomielite em 1955, abriu o Instituto em 1965 com uma doação de terras da cidade de San Diego e o apoio financeiro da March of Dimes.