O gene "despertador" explica a função de despertar do relógio biológico

29 de Setembro de 2011

O gene “despertador” explica a função de despertar do relógio biológico

Encontrar informações promissoras sobre insônia, envelhecimento e doenças crônicas, como diabetes e câncer

29 de Setembro de 2011

LA JOLLA, CA‚Já se perguntou por que você acorda de manhã — mesmo quando o despertador não está fazendo barulhos estridentes? Não se pergunte mais. Pesquisadores do Salk Institute for Biological Studies identificaram um novo componente do relógio biológico, um gene responsável por iniciar o relógio a partir de seu estado de repouso todas as manhãs.

O relógio biológico acelera nosso metabolismo todos os dias, iniciando importantes funções fisiológicas que dizem ao nosso corpo que é hora de acordar e brilhar. A descoberta desse novo gene e o mecanismo pelo qual ele inicia o relógio todos os dias pode ajudar a explicar as bases genéticas da insônia, envelhecimento e doenças crônicas, como câncer e diabetes, e pode eventualmente levar a novas terapias para essas doenças.

“O corpo é essencialmente uma coleção de relógios”, diz Satchindananda Panda, professor associado do Laboratório de Biologia Reguladora de Salk, que liderou a pesquisa junto com Luciano DiTacchio, pesquisador associado de pós-doutorado. “Sabíamos mais ou menos qual mecanismo mandava o relógio desacelerar à noite, mas não sabíamos o que nos ativava novamente pela manhã. Agora que o encontramos, podemos explorar mais profundamente como nossos relógios biológicos funcionam mal à medida que envelhecemos e desenvolvemos doenças crônicas”.

Em um relatório publicado hoje na revista Science, os pesquisadores do Salk e seus colaboradores da McGill University e Albert Einstein College of Medicine descrevem como o gene KDM5A codifica uma proteína, JARID1a, que serve como um interruptor de ativação no circuito bioquímico que mantém nosso ciclo circadiano ritmo.

A descoberta preenche um elo perdido nos mecanismos moleculares que controlam nosso ciclo diário de vigília-sono. O jogador central do nosso relógio biológico é uma proteína chamada PERÍODO (PER). O número de proteínas PER em cada uma de nossas células aumenta e diminui a cada 24 horas. Nossas células usam o nível de proteína PER como um indicador da hora do dia e dizem ao nosso corpo quando dormir ou acordar.

Os cientistas sabiam que dois genes, CLOCK e BMAL1, serviam como os principais impulsionadores do aumento dos níveis de proteína PER. Como o nível de proteína PER aumenta durante o dia, atingindo seu pico ao anoitecer, ele de alguma forma interrompe o CLOCK e o BMAL, reduzindo assim seu próprio nível durante a noite.

A queda dos níveis de proteína PER à noite faz com que nossos sistemas biológicos desacelerem: nossa pressão sanguínea cai, nossa frequência cardíaca diminui e nossos processos mentais diminuem. Mas, até agora, a natureza precisa do freio noturno e o que permite que as proteínas CLOCK e BMAL superem esse freio para aumentar os níveis de proteína PER novamente todas as manhãs era um mistério.

Em sua pesquisa, que foi financiada principalmente pelo Salk's Innovation Fund, Panda e seus colegas identificaram o JARID1a, um tipo de enzima, como a chamada de clarim molecular para células e órgãos voltarem ao trabalho todas as manhãs. Ao estudar os mecanismos genéticos subjacentes aos ritmos circadianos em células humanas e de camundongos e em moscas-das-frutas, os pesquisadores descobriram que o JARID1a era necessário para o ciclo normal, tanto no nível celular quanto no comportamento diário de um organismo.

Em células humanas e de camundongos que foram geneticamente modificadas para sub-produzir JARID1a, a proteína PER não atingiu seu pico normal a cada dia. As moscas-das-frutas que foram alteradas geneticamente de forma semelhante também apresentaram baixos níveis de proteína PER. As moscas perdiam a noção do tempo: não sabiam quando dormir ou acordar e tiravam cochilos frequentes durante o dia e a noite.

Indo mais fundo no funcionamento molecular do relógio, Panda e seus colegas descobriram que todas as manhãs, JARID1a reativa CLOCK e BMAL1 contrariando a ação de uma proteína de freio HDAC1. Eles suspeitam que a proteína PER diga ao HDAC1 para frear sua própria produção durante a noite. “JARID1a diz que a pausa deve diminuir, o que faz com que os motoristas CLOCK e BMAL1 aumentem a velocidade todas as manhãs”, diz Panda.

Para apoiar suas descobertas sobre o funcionamento do relógio, os pesquisadores estudaram células de camundongos geneticamente alteradas e moscas-das-frutas que não tinham o gene JARID1a. Eles inseriram o JARID1a no DNA das moscas, que liberou o freio HDAC para que as moscas voltassem a um ciclo normal. Eles trataram células de camundongos com uma droga que imita o JARID1a, que permitia que seus relógios biológicos funcionassem normalmente.

Agora que os cientistas entendem por que acordamos todos os dias, eles podem explorar o papel do JARID1a nos distúrbios do sono e nas doenças crônicas, possivelmente usando-o como alvo para novos medicamentos.

Com a idade, por exemplo, o relógio biológico parece diminuir, muitas vezes fazendo com que os idosos sofram de dificuldade para dormir. Também há fortes evidências de que os trabalhadores por turnos, como enfermeiras e equipes de emergência, que trabalham em turnos longos que os interrompem o ciclo normal de 24 horas de vigília e sono, correm um risco muito maior de certas doenças.

O relógio biológico também parece importante para o desenvolvimento da doença, provavelmente devido à sua influência diária sobre os ciclos metabólicos. Os ciclos celulares diários são fundamentais para a operação normal dos mecanismos genéticos que controlam como as células crescem e se dividem, tanto no desenvolvimento normal quanto no câncer.

Os mecanismos celulares do diabetes, outra doença crônica, também estão ligados a ciclos metabólicos controlados pelo relógio biológico. Por exemplo, a conversão de açúcares em gordura, que normalmente ocorre apenas em determinados momentos do dia, muitas vezes parece ocorrer o dia todo no corpo dos diabéticos, sugerindo que o relógio perdeu o controle.

“Muito do que significa ser saudável e jovem se resume a uma boa noite de sono”, diz Panda. “Agora que identificamos o JARID1a na ativação de nosso ciclo diurno, temos um novo caminho para explorar por que os ritmos circadianos de algumas pessoas estão desativados e talvez encontrar novas maneiras de ajudá-los.”

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.