12 de julho de 2001
La Jolla, CA – Os cientistas do Salk criaram um modelo animal para doenças autoimunes que espelha de perto os padrões desconcertantes de sintomas observados na autoimunidade humana, incluindo uma maior suscetibilidade das mulheres em relação aos homens.
O modelo sugere um novo mecanismo para a origem da autoimunidade e oferece uma nova abordagem potencial para o tratamento dessa classe de doenças.
“Esses camundongos exibem um amplo espectro de sintomas de doenças autoimunes, incluindo artrite reumatóide e lúpus”, disse o professor Salk. Greg Lemke, autor sênior do estudo, publicado na revista Science.
Os camundongos autoimunes foram criados excluindo ou “nocauteando” três genes: Tyro3, Mer e Axl, que codificam uma classe de moléculas conhecidas como receptores tirosina quinases.
“Um próximo passo importante é examinar esses genes em pessoas com doenças autoimunes e ver se podem ser encontradas variações associadas a artrite, lúpus ou diabetes”, disse Lemke.
“Os produtos desses genes seriam candidatos a alvos de drogas para tratar condições autoimunes, aumentando as funções de suas proteínas codificadas de volta aos níveis normais”.
Os receptores de tirosina quinase normalmente recebem mensagens do ambiente externo de uma célula e, após a ativação, adicionam uma molécula de fósforo às proteínas intracelulares. A adição de fósforo, chamada fosforilação, tem sido comumente documentada como um sinal regulador em muitos sistemas, incluindo a perda do controle do crescimento que desencadeia o câncer.
“Nesse caso, há excesso de linfócitos que parecem normais, não cancerosos”, disse Lemke. “Mas eles estão 'hiperativados', em constante estado de 'alerta'.”
O grupo de Lemke descobriu que os animais modelo produzem um número enorme de linfócitos; seus baços podem ser até dez vezes maiores que o normal. Os linfócitos incluem células B, que produzem anticorpos, e células T, especializadas em funções como matar células infectadas por vírus e estimular a proliferação de células B.
Normalmente, os linfócitos são estimulados a se dividir durante o curso de uma infecção quando encontram uma classe de células chamadas APCs (células apresentadoras de antígeno). As APCs essencialmente ativam os linfócitos, estimulando-os a produzir anticorpos ou realizar outras funções de combate à infecção. Quando uma infecção termina, as APCs saem de serviço e o número e a atividade dos linfócitos diminuem.
“Os genes que removemos desses camundongos são normalmente ativos nas células apresentadoras de antígenos”, disse Lemke. “O que parece estar acontecendo é que, quando esses receptores estão ausentes, os APCs nunca desligam após a ativação – eles não se 'autoextinguem', mas permanecem em estado de alerta vermelho e mantêm os linfócitos nesse estado também. De fato, todo o sistema imunológico permanece cronicamente ativado”.
“Como resultado, pensamos que os APCs sobrecarregam os mecanismos regulatórios que normalmente distinguem o 'próprio' do 'não próprio'.”
Outros modelos de autoimunidade em camundongos se concentraram em mutações nas próprias células B e T, que tornam os camundongos suscetíveis à artrite e outras doenças, mas nem sempre exibem o dimorfismo sexual observado nos camundongos Salk.
“Em nossas linhagens de camundongos, os problemas autoimunes são mais graves nas fêmeas, que têm uma expectativa de vida média de 12 semanas a menos que a dos machos. Isso é semelhante à situação em muitas doenças autoimunes humanas”, disse Lemke. “O lúpus, por exemplo, é diagnosticado quase dez vezes mais em mulheres do que em homens.”
O estudo mostrou que a remoção de um ou dois dos genes do receptor quinase também leva à autoimunidade, e a gravidade se correlaciona com o número de genes ausentes de maneira aproximadamente linear.
“É extremamente improvável que existam muitas pessoas sem esses três genes”, disse Lemke. “É mais provável que um deles esteja ligeiramente defeituoso ou disfuncional, levando a uma inflamação crônica ao longo do tempo.”
O estudo, chamado “Regulação homeostática do sistema imunológico por receptores tirosina quinases da família Tyro3” foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde. Qingxian Lu, pesquisador associado sênior do laboratório de Lemke, é o primeiro autor.
O Salk Institute for Biological Studies, localizado em La Jolla, Califórnia, é uma instituição independente sem fins lucrativos dedicada a descobertas fundamentais nas ciências da vida, à melhoria da saúde e das condições humanas e ao treinamento de futuras gerações de pesquisadores. O Instituto foi fundado em 1960 por Jonas Salk, MD, com um terreno doado pela cidade de San Diego e o apoio financeiro da March of Dimes Birth Defects Foundation.
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