ソークの科学者が、アルツハイマー病の脳細胞がどのように異常を起こし、アイデンティティを失うのかを明らかにする

ソークの科学者が、アルツハイマー病の脳細胞がどのように異常を起こし、アイデンティティを失うのかを明らかにする

新しい技術は、高齢患者の脳細胞をこれまでよりも正確にモデル化します。

【ラホーヤ】アルツハイマー病は蔓延しているにもかかわらず、依然として治療法がない。その理由のXNUMXつは、アルツハイマー病がどのように発症するかを研究することが困難であることである。 今回、ソーク研究所の科学者らは、高齢患者の脳細胞にかつてないほど正確に似たニューロンを成長させることで、アルツハイマー病の際に何が起こるのかについて新たな洞察を発見した。 そして、患者自身と同じように、罹患したニューロンは細胞のアイデンティティを失っているようです。

この調査結果は、27 年 2021 月 XNUMX 日にジャーナルに掲載されました。 細胞幹細胞らは、これらの脳細胞がストレスのマーカーと、細胞の特殊化が低下する変化によって特徴付けられることを示しました。 興味深いことに、これらの細胞で見られる変化の多くは、老化に関連する別の病気であるがん細胞で観察されているものと類似しています。

「アルツハイマー病のリスクが年齢とともに指数関数的に増加することはわかっていますが、年齢依存性の病因についての理解が不完全なため、効果的な治療法を開発するのは困難でした」と教授兼ソーク学長は語る。 ラスティ・ゲージ、同紙の上級著者。 「この関係の根底にある要因を解明するには、病気のより良いモデルが不可欠です。」

で 以前の研究、ゲージ研究室は、皮膚サンプルを使用して脳細胞を作成できる新しい方法を示しました。 これらの誘導ニューロンは、(より一般的に使用される誘導多能性幹細胞から作られたニューロンとは異なり) 由来する人の年齢をより正確に反映します。 新しい研究はその発見に基づいており、アルツハイマー病患者の皮膚細胞を使用して、患者の脳に見られるニューロンの特徴を持つ誘導ニューロンを作成する初めての研究である。

「アルツハイマー病の大部分は散発的に発生し、遺伝的原因は不明です」と、ソーク大学の助教授で論文の筆頭著者であり、初期の研究にも携わったジェローム・メルテンス氏は言う。 「ここでの私たちの目標は、アルツハイマー病患者から生成した誘導ニューロンが、アルツハイマー病の発症時にこれらの細胞に起こる変化について何か新しいことを教えてくれるかどうかを確認することでした。」

現在の研究では、研究者らは散発性の加齢性アルツハイマー病患者13人から皮膚細胞を採取した。 彼らはまた、より稀な遺伝性の病気に罹患している 19 人の細胞も使用しました。 対照として、年齢は一致するがアルツハイマー病には罹っていないXNUMX人から皮膚細胞を採取した。 線維芽細胞と呼ばれる特殊なタイプの皮膚細胞を使用して、各細胞ドナーから誘導ニューロンを生成しました。 次に、アルツハイマー病を患っている人の細胞と、そうでない人の細胞の分子的な違いを比較しました。

研究者らは、アルツハイマー病患者の細胞から作られた誘導ニューロンが、健康な対照被験者の細胞とは異なる明確な特徴を持っていることを発見した。 まず、アルツハイマー病細胞には、相互に信号を送るのに重要なシナプス構造が欠如していました。 また、細胞機能を制御するシグナル伝達経路にも変化があり、細胞がストレスを受けていることが示されました。 さらに、研究者らが細胞のトランスクリプトーム（細胞がどのようなタンパク質を作っているかを示す分析の一種）を分析したところ、誘発されたアルツハイマー病ニューロンは、発達中の脳に見られる未熟な神経細胞と非常によく似た分子特徴を持っていることが判明した。

オーストリアのチロルにあるインスブルック大学の助教授でもあるメルテンス氏によると、ニューロンは成熟したアイデンティティを失ったようで、細胞が特殊な特徴を失うこの脱分化は、がんの発症にも報告されているという。細胞。 同氏は、この発見が新たな研究への扉を開くことを示唆している。

「さらなる研究が必要ですが、これらの細胞の形質転換に伴う変化は、治療の潜在的な標的となる可能性があります」とゲージ氏は付け加えた。

この研究の他の著者は、Joseph R. Herdy、Larissa Traxler、Simon T. Schafer、Lena Böhnke、Dylan A. Reid、Hyungjun Lee、Dina Zangwill、Diana P. Fernandes、Ravi K. Agarwal、Raffaella Lucciola、Shani Stern、ソークのアプアCMパクラ。 カリフォルニア大学サンディエゴ校 (UCSD) の Johannes CM Schlachetzki、Christopher K. Glass、Shauna H. Yuan、Lawrence SB Goldstein、Douglas Galasko。 インスブルック大学のLucia Zhou-Yang、Lukas Karbacher、Frank Edenhofer。 イスラエルのハイファ大学のスティーブ・ホーバス氏。 ドイツのフライブルク大学のマンチング・クー氏。 とハンガリーのエトヴェシュ・ロラン大学のアッティラ・シュクス氏。

この研究は EU ERC-STG-2019-852086、H2020-MSCA-IF-2017-797205 の資金提供を受けました。 ブライトフォーカス財団。 NIA K99-AG056679; チェン財団。 オーストリアのFWF-I5057。 AHA-アレン・イニシアチブ賞 19PABH134610000; ポール・G・アレン家族財団。 NIA R01 AG056306、AG056511、および AG057706。 JPB財団。 レオナ・M・ヘルムズリーおよびハリー・B・ヘルムスリー慈善信託。 アネット・C・マール・スミス。 G. ハロルド & レイラ Y. マザーズ慈善財団。 レイとダグマーのドルビーファミリー基金。 スティヒティング ASC アカデミー。 CIRM RT2-01927; オーストリアのFWF-SPIN。 アルツハイマー病協会研究フェローシップ。 アルツハイマー・オランダ財団。 DFG-SFB1160-IMPATH。 ドイツ学術交換サービスDAAD。 Zuckerman STEM リーダーシップ プログラム。 オーストリアのマーシャル・プラン財団。 オットー・ザイベルト博士財団。 オーストリアのBMBWFを通じてEU JPND MADGIC。 ハンガリーのANN-135291。 およびUCSDのシャイリー・マルコス・アルツハイマー病研究センター。

DOI： 10.1016/j.stem.2021.04.004