ソークの科学者は自閉症患者の脳の急速な成長とDNA損傷を結び付ける

2020 年 1 月 30 日

ソークの科学者は自閉症患者の脳の急速な成長とDNA損傷を結び付ける

自閉症の人から生成された細胞は、発生過程で特定の遺伝子の DNA が頻繁に切断されます。

2020 年 1 月 30 日

ラホヤ-ソーク研究所の研究者らは、大頭型の自閉症スペクトラム障害(ASD)を持つ個人の脳細胞に生じるDNA損傷の独特なパターンを発見した。 ジャーナルに掲載された観察結果 細胞幹細胞、細胞分裂と発達中に脳内で何が異常を起こし、障害を引き起こす可能性があるかを説明するのに役立ちます。

「分裂、または複製は細胞が行う可能性のある最も危険な行為の XNUMX つです」とソーク教授は言う ラスティ・ゲージ、この研究の上級著者であり、研究所の所長です。 「ほとんどの DNA 損傷は、驚くほど効率的な修復プロセスによって修復されますが、分裂速度が遺伝的または環境的に変化するとエラーが発生し、長期的な機能欠陥につながる可能性があります。」

コミュニケーションと行動の発達障害である ASD は、米国の子供の約 1 人に 59 人が罹患しています。 疾病管理予防センター。 この障害の根本的な原因と考えられる治療法に関する研究は遅れています。

2016 年、ゲージと彼の同僚は、大頭型自閉症を持つ人々の脳幹細胞を発見しました。 より早く成長しました 影響を受けていない人の細胞よりも。 （脳幹細胞は、ニューロンなど、より特殊な種類の細胞の前駆体です。）この発見は、なぜ多くの ASD 患者が大頭症、または異常に大きな頭も持っているのかの一部を説明しました。発達中に脳幹細胞がさらに増殖すると、より大きな脳へ。

新しい研究で、ゲージと彼の同僚はこれらの神経前駆細胞（NPC）を再び調べました。 すべての細胞タイプが胚の発育中に増殖および成熟するため、急速に複製する DNA 鎖に小さなエラーが蓄積するのは正常であり、そのほとんどは修正され、害を及ぼすことはありません。 研究者らは、複製ストレス時に生じるこの DNA 損傷が、自閉症患者の急速に分裂する神経前駆体でより一般的であるのではないかと考えました。

研究者らは、ASDと大頭症の両方を持つ個人、および定型発達の人（ASDではない）から皮膚細胞を収集し、幹細胞再プログラミング技術を使用して各人の細胞をNPCに誘導した。

ゲージ氏のチームは、自閉症のない人々に由来するNPCに複製ストレスを誘発する化合物を使用し、DNA損傷が最も蓄積しやすい場所を研究した。 彼らは、自閉症のない人の細胞に誘発されたこの損傷を、自閉症のある人の細胞に自然に蓄積したDNA損傷と比較しました。 自閉症の人から採取されたNPCはDNA損傷レベルが高く、複製ストレスにさらされた健康な細胞でも損傷を受けていた同じ遺伝子が36個集まっていた。 そして、そのうち 20 個の遺伝子は、以前に別の遺伝子研究で自閉症と関連付けられていました。

「新しい結果が私たちに伝えているのは、大頭症型自閉症の人たちの細胞はより多く増殖するだけでなく、自然により多くの複製ストレスを受けているということです」と、ゲージ研究室の大学院生で新しい論文の筆頭著者であるメイヤン・ワンは言う。

NPCの急速な増殖は、DNA損傷を促進する大頭症と細胞ストレスの両方を引き起こす可能性がある、と彼女は言う。 その損傷は、ASDに関連する突然変異の原因のXNUMXつである可能性があります。 この研究で使用された技術は、DNA損傷が発生した場所を研究者らに伝えたが、細胞が成体ニューロンに成熟する前にその損傷のどれだけが修復されたのか、そしてそのどれだけが永続的な突然変異につながるのかは分かっていない。

「複製ストレスとDNA損傷が長期的にニューロン機能にどのような影響を与えるか、またこれらの幹細胞から生じる成体ニューロンに通常よりも多くの変異があるかどうかを詳しく調べたいと考えています」とWang氏は言う。

この論文の他の研究者は、ソークのクリスティーナ・リム氏、イリーナ・ガリーナ氏、サラ・マーシャル氏、マリア・マルケット氏、ボストン小児病院のペイチー・ウェイ氏、フレデリック・アルト氏であった。

関与した研究と研究は、米国心臓協会と国立衛生研究所のポール・G・アレン・フロンティアーズ・グループを通じて共同で行われた脳の健康と認知障害におけるAHA-アレン・イニシアチブ賞であるカリフォルニア再生医学研究所からの助成金によって支援された。 、JPB財団、レオナ・M・ヘルムズリー＆ハリー・B・ヘルムズリー慈善信託、アネット・C・マール・スミス、ロバート＆メアリー・ジェーン・エングマン財団、マーチ・オブ・ダイムズ、ハーバード・ブレイン・イニシアチブ、チャールズ・H・フッド財団、 Charles A. King Trust Postdoctoral Research Fellowship Program、バンク・オブ・アメリカ、およびハワード・ヒューズ医学研究所。

DOI： 10.1016/j.stem.2019.12.013