高脂肪食は腸内細菌を変化させ、マウスの結腸直腸がんリスクを高める

高脂肪食は腸内細菌を変化させ、マウスの結腸直腸がんリスクを高める

ソークの科学者は、高脂肪食を与えたマウスの腸内でより蔓延する特定の微生物と胆汁酸を特定した

【ラホーヤ】50歳未満の結腸直腸がんの罹患率はここ数十年で上昇している。 考えられる理由の XNUMX つは、肥満と高脂肪食の割合の増加です。 今回、ソーク研究所とカリフォルニア大学サンディエゴ校の研究者らは、高脂肪食がどのように腸内細菌を変化させ、その細菌によって修飾される胆汁酸と呼ばれる消化分子を変化させ、マウスを結腸直腸がんに罹りやすくするかを発見した。

この研究では、 セルレポート 22年2023月XNUMX日、研究チームは高脂肪食を与えたマウスで特定の腸内細菌のレベルが上昇していることを発見した。 彼らは、これらの腸内細菌が胆汁酸プールの組成を変化させ、炎症を引き起こし、腸幹細胞の補充速度に影響を与えることを示した。 胆汁酸は肝臓で生成され、食物の消化とコレステロール、脂肪、栄養素の吸収を助けるために腸で使用される分子です。

「腸内の微生物のバランスは食事によって形成されますが、腸内微生物集団（腸内マイクロバイオーム）の変化がどのようにしてがんにつながる問題を引き起こす可能性があるかを私たちは発見しつつあります」と共上級著者で教授は言う。 ロナルド・エヴァンス、ソーク遺伝子発現研究所所長。 「これにより、がんのリスクを軽減する介入への道が開かれます。」

2019年、エヴァンスらはマウスを使って、どのようにして 高脂肪食は全体的な胆汁酸レベルを上昇させた。 研究者らは、胆汁酸の変化により、ファルネソイドX受容体（FXR）と呼ばれる腸内の重要なタンパク質が機能停止し、がんの罹患率が増加することを発見した。

しかし、腸内微生物叢や胆汁酸が高脂肪食によってどのように変化するかなど、この話にはまだ欠けている部分があった。

新しい研究では、エバンスのグループは、カリフォルニア大学サンディエゴ校のロブ・ナイトおよびピーター・ドーレスタインの研究室と協力し、高脂肪食を摂取している動物の消化管にあるマイクロバイオームとメタボローム（食物および微生物由来の小分子の集合体）を調べた。 。 彼らは、結腸直腸腫瘍にかかりやすくする遺伝子変異を持つマウスを研究した。

科学者らは、高脂肪食を与えられたマウスの腸内にはより多くの胆汁酸が存在するものの、腸内細菌によって変化した特定の胆汁酸の含有率が高く、多様性に乏しい集合体であることを発見した。 彼らはまた、これらの修飾胆汁酸が腸内の幹細胞の増殖に影響を与えることも示しました。 これらの細胞が頻繁に補充されないと、突然変異が蓄積する可能性があります。これは、これらの幹細胞から発生することが多い癌の増殖を促進するための重要なステップです。

「私たちは、これらの細菌が結合した胆汁酸とその健康と病気における役割を理解し始めたばかりです」と共著者であり、ソーク社のスタッフサイエンティストであるマイケル・ダウンズ氏は言う。

また、高脂肪食を与えたマウスのマイクロバイオームにも顕著な違いがあった。これらのマウスの消化管内の腸内細菌のコレクションは、高脂肪食を与えていないマウスのマイクロバイオームに比べて多様性が低く、異なる細菌が含まれていた。 これらの細菌のうち XNUMX つは—イレイバクテリウム・バレンス 　 ルミノコッカスgnavus—これらの修飾胆汁酸を生成することができました。

科学者たちは、動物のがん感受性を高める遺伝子変異よりも、高脂肪食がマイクロバイオームや修飾された胆汁酸に実際に大きな影響を与えていることを発見して驚いた。

「私たちは、高脂肪食がどのように腸内微生物叢に影響を与え、胆汁酸プールを再形成し、腸を炎症を起こし、病気に関連した状態に押しやるのかを正確に突き止めました」と、共著者の一人でエバンス研究室の元博士研究員であるティン・フー氏は言う。 。

研究者らは、高脂肪食はマイクロバイオームの構成を変化させ、次のような細菌の増殖を促進すると考えています。 I.ヴァレンス 　 R.グナバス。 その結果、修飾された胆汁酸のレベルが上昇します。 悪循環では、これらの胆汁酸がより炎症性の環境を作り出し、腸内細菌の構成をさらに変化させる可能性があります。

「私たちは、高脂肪食が体に良くない理由を解明し、高脂肪食で炎症を起こす特定の微生物株を特定しました」と、マーチ・オブ・ダイムズの分子・発生生物学委員長であるエバンス氏は言う。 「問題が何であるかを知ることで、それを防ぎ、逆転させる方法についてより良いアイデアが得られます。」

研究チームは今後、動物が高脂肪食を食べ始めた後、マイクロバイオームと胆汁酸がどのくらいの速さで変化するかを研究する予定だ。 彼らはまた、胆汁酸の変化に関連することが以前に発見されたタンパク質であるFXRを標的とすることにより、高脂肪食のがん関連の影響を逆転させる方法を研究することも計画している。

この論文の他の著者は、Tae Gyu Oh、Justin L McCarville、Fritz Cayabyab、Mingxiao He、Ruth T. Yu、Annette Atkins、およびソークの Janelle Ayres です。 カリフォルニア大学サンディエゴ校の Gibraan Rahman、Hui Zhi、Zhenjiang Xu、Anupriya Tripathi、Cameron Martino、Qiyun Zhu、Fernando Vargas、Manuela Raffatellu。 ブリティッシュコロンビア大学のTao Huan、Jian Guo、Brian Low、Shipei Xing。 シドニー大学のサリー・コールター氏とクリストファー・リドル氏。

この研究は、国立がん研究所 (CA014195)、国立衛生研究所 (CA265762-01、DP1 AT010885、AI126277、AI145325、AI154644、AI114625、P01HL147835、R01DK057978)、共同微生物代謝物センター (1U24DK133658) からの助成金によって支援されました。 54701-122215393 ）、カリフォルニア大学サンディエゴ博士研究員マイクロバイオームセンターシードパイロット助成金、ヒューイット医療財団フェローシップ、ソーク同窓会フェローシップ、クローン病・大腸炎財団（CCFA）客員IBD研究フェローシップ、ルストガルテン財団（02-XNUMX）、NOMIS財団、 SWCRF調査官賞、デビッド・C・コプリー財団、ワシリー・ファミリー財団、ドン・ロレイン・フリーバーグ財団、およびバロウズ・ウェルカム基金。

DOI： 10.1016 / j.celrep.2023.112997