2019 年 2 月 21 日
実験中の薬剤候補がマウスモデルでがんの進行を遅らせる
実験中の薬剤候補がマウスモデルでがんの進行を遅らせる
【ラホーヤ】がんによる死亡率が全体的に低下する中、医師らは恐ろしい異常事態に気づいている。55歳未満の結腸直腸がんによる死亡が忍び寄っているようだ。 アメリカ癌協会によると、この若いグループの死亡数は 増加した 1 年から 2007 年の間に 2016% 増加しました。
ソーク研究所の科学者らが主導した新たな研究は、高脂肪食が腸内の胆汁酸のバランスを崩し、潜在的に癌細胞を増殖させるホルモン信号を引き起こすことで結腸直腸癌の増殖を促進することを示唆している。 で明らかになった調査結果は、 セル 21年2019月XNUMX日に発表された論文は、高脂肪食が一般的だった時代に、発症までに数十年かかることがある結腸直腸がんが、なぜ成長期の若者に見られるのかを説明する可能性がある。
「この研究は、炎症を軽減し、腸の健康を回復し、腫瘍の進行を劇的に軽減する新しい方法を提供します」と教授は述べています。 ロナルド・エヴァンス、遺伝子発現研究所の所長、ハワード・ヒューズ医学研究所の研究者、分子および発生生物学におけるソークのマーチ・オブ・ダイムズチェアの保持者。
マウスモデルで行われたこの研究は、ライフスタイルと遺伝学がどのように収束するかを示唆しています。 研究者らは、結腸直腸がんを患うヒトに見られる最も一般的な遺伝子変異であるAPC変異を持つ動物に、高脂肪食を与えた場合、がんの発症が早くなることを発見した。
「遺伝的に結腸がんになりやすい場合、高脂肪食のようなものが第二の打撃となる可能性があります」と研究の共著者であり、ソーク大学遺伝子発現研究所のスタッフ研究員であるルース・ユー氏は言う。
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クレジット:Salk Institute
腸と結腸(一般に「腸」としてひとまとめにされます)は、よく働く器官です。 食事をすると、消化酸によるダメージを元に戻すために、腸の内壁を常に再生する必要があります。 これを行うために、腸には、必要に応じて内層細胞を補充できる幹細胞の集団が収容されています。
科学者らは、結腸直腸がんはこれらの幹細胞の突然変異に起因することが多いことを発見しました。 結腸直腸がんに関連する最も一般的な変異は、APC と呼ばれる遺伝子にあります。APC は細胞分裂の頻度を制御するため、通常「腫瘍抑制遺伝子」として機能します。 APC 遺伝子の変異により、その制御が失われ、細胞が急速に分裂して癌化する可能性があります。
過去 30 年にわたり、エヴァンスと彼の同僚は胆汁酸の役割を研究してきました。 (XNUMX種類の胆汁酸が腸内を浮遊し、食物の消化とコレステロール、脂肪、脂溶性栄養素の吸収を助けます。)研究室の発見の中には、胆汁酸がファルネソイドと呼ばれるタンパク質を介して腸幹細胞にホルモン信号を送っているという啓示がありました。 X受容体(FXR)。 新しい研究で研究者らは、高脂肪食がホルモンシグナル伝達にどのような影響を与えるかを明らかにした。
研究の筆頭著者であるソーク大学博士研究員であるティン・フー氏は、APC変異を持つマウスモデルの手がかりをたどることから始めた。 これらのマウスは結腸直腸がんの初期兆候を示しているため、彼女はマウスの胆汁酸レベルを同時に監視することにしました。 彼女は、FXR と相互作用することが知られている胆汁酸の種類ががんの発生と同時に増加し、追加の胆汁酸の存在ががんの進行を加速することを発見しました。
「胆汁酸と相関関係にあるがん増殖の非常に劇的な増加が見られました」と、ソーク大学の上級スタッフサイエンティストであり、この研究の共同執筆者であるマイケル・ダウンズ氏は言う。 「私たちの実験では、胆汁酸のバランスを維持することががんの増殖を抑える鍵であることがわかりました。」
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クレジット:Salk Institute
研究者らは、これらのマウスに高脂肪食を与えることは火に油を注ぐようなものであることを示した。高脂肪食はFXRの活性を弱めるXNUMXつの特定の胆汁酸のレベルを増加させた。 腸は自らを修復したいと考えており、FXR はそのプロセスをゆっくりと、安定して、安全に保ちます。 胆汁酸がFXRを阻害すると、幹細胞のグループが急速に増殖し始め、DNA損傷が蓄積されます。
「高脂肪食と胆汁酸が両方ともがんの危険因子であることはわかっていましたが、それらが両方とも腸幹細胞のFXRに影響を与えているとは予想していませんでした」と、ソークの研究員で共著者のアネット・アトキンスは言う。研究の。
APC 変異を持つマウスには、腺腫と呼ばれる良性腫瘍が発生しました。 人間の場合、腺腫は腸によく見られ、結腸内視鏡検査の際に定期的に除去されます。 これらの増殖が悪性腺癌に変化するまでには、通常、数十年かかります。 しかし、これらのマウスの腺腫は、高脂肪食を与えるとすぐに癌化しました。
研究者らはついに、若年層における結腸直腸がん死亡の増加を説明できる可能性のある細胞機構を発見した。 彼らの理論は、米国で高脂肪食がより一般的になるにつれて、APC 変異を持つより多くの人々がこれらの食事によってがんの増殖を加速させているというものです。
次に研究者らは、新しい癌と戦う兵器をテストすることにした。 彼らは、腸幹細胞のFXRを活性化するために、ソークで開発されたFexDと呼ばれる分子を使用した。 FexD は、マウス臓器モデルとヒト結腸癌細胞株の両方において、不均衡な胆汁酸によってもたらされる損傷を打ち消すようでした。
FexDを人体でテストする前にさらに多くの実験を行う必要があるが、研究チームは、この薬剤候補にはいくつかの有望な特性があると述べている。つまり、結腸に到達することができ、FXRにのみ作用するため、他の薬剤よりも副作用が少ないはずだという。
「結腸がんは『不治の病』と考えられていますが、ティンの研究はこの病気の理解と治療においてまったく新しい境地を切り開きます」とエヴァンス氏は言う。
この研究の他の研究者は、吉原栄治、Tae Gyu Oh、Sungsoon Fang、Fritz Cayabyab、Mathias Leblanc、Sihao Liu、Mingxiao He、Wanda Waizenegger、Emanuel Gasser、およびソークの Tong Zhang でした。 シドニー大学のサリー・コールターとクリストファー・リドル。 カリフォルニア大学サンディエゴ校のQiyun Zhu、Bernd Schnabl、Rob Knight。
この研究と関与した研究者は、国立環境保健科学研究所スーパーファンド研究プログラム(国立衛生研究所の一部)、国立衛生研究所、がんセンター、オーストラリア国立保健医療研究評議会からの助成金によって支援されました。レオナ M. およびハリー B. ヘルムズリー慈善信託、サミュエル ワックスマンがん研究財団、イプセン/バイオメジャー、ヒューイット医療財団フェローシップ、ソーク同窓会フェローシップ、およびスタンドアップ トゥ キャンサー ドリーム チーム トランスレーショナルがん研究助成金プログラムエンターテイメント産業財団。
DOI: 10.1016 / j.cell.2019.01.036
ジャーナル
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作者
ティン・フー、サリー・コールター、吉原英治、テギュ・オー、ソンスン・ファン、フリッツ・カヤビャブ、チーユン・ジュー、トン・チャン、マティアス・ルブラン、シハオ・リウ、ミンシャオ・ヘ、ワンダ・ワイゼンネッガー、エマヌエル・ガッサー、ベルント・シュナブル、アネット・R・アトキンス、ルース・T . ユウ、ロブ・ナイト、クリストファー・リドル、マイケル・ダウンズ、ロナルド・M・エヴァンス
通信局
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press@salk.edu
生命そのものの秘密を解き明かすことが、ソーク研究所の原動力です。 受賞歴のある世界クラスの科学者からなる当社のチームは、神経科学、がん研究、老化、免疫生物学、植物生物学、計算生物学などの分野で知識の限界を押し広げています。 最初の安全で効果的なポリオ ワクチンの開発者であるジョナス ソークによって設立されたこの研究所は、独立した非営利研究組織であり、建築上のランドマークでもあります。選択により小規模で、本質的に親密で、どんな困難にも恐れることはありません。