アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症に関連する脳の免疫細胞

アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症に関連する脳の免疫細胞

ソーク大学とカリフォルニア大学サンディエゴ校の科学者は大規模なミクログリア調査を実施し、神経変性疾患や精神疾患との関連を明らかにした

【ラホーヤ】科学者らは、脳の免疫防御の最前線であるミクログリアと呼ばれる細胞を特異なものにする分子マーカーの特徴を初めて明らかにした。 その過程で、彼らは、ミクログリアがアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病のほか、統合失調症、自閉症、うつ病などのさまざまな神経変性疾患や精神疾患に役割を果たしている可能性があるというさらなる証拠を発見した。

「ミクログリアは脳の免疫細胞ですが、人間の脳内でミクログリアがどのように機能するかはよくわかっていません」と博士は言う。 ラスティ・ゲージ、ソーク遺伝学研究室の教授、加齢に伴う神経変性疾患研究のヴィ・アンド・ジョン・アドラー教授、および新しい研究の上級著者。 「私たちの研究は、病気との関連性を提供するだけでなく、これらの細胞の基本的な生物学をより深く理解するための出発点を提供します。」

これまで神経疾患に関連していた遺伝子が、ミクログリアでは他の脳細胞に比べて高いレベルでオンになっていると研究チームは報告した。 科学 ミクログリアと多くの疾患との関連性はこれまでに調査されてきたが、新たな研究はこの関連性の分子的根拠を提供するものである。

「これらの研究は、ミクログリアを分子的に解読するための最初の体系的な取り組みを表しています」と、細胞分子医学教授であり、大学医学教授のクリストファー・グラス氏は言う。 カリフォルニア大学サンディ​​エゴ校、論文の上級著者でもあります。 「私たちの発見は、これらの細胞の有益な機能または病理学的な機能を決定する根本的なメカニズムを理解するための基礎を提供します。」

ミクログリアはマクロファージの一種で、病原体やその他の異物を破壊することができる体中に存在する白血球です。 彼らは周囲の環境に非常に敏感であり、炎症誘発性または抗炎症性の信号を放出することで脳の変化に反応することが知られています。 また、細胞が損傷したり病気になったりしたときに、ニューロン間の接続を切り戻します。 しかし、ミクログリアは研究が難しいことで知られています。 培養皿の中で簡単に増殖させることはできず、生きた脳の外ではすぐに死んでしまいます。

カリフォルニア大学サンディエゴ校の小児救命救急医であり、ソーク大学のゲージ研究室でも働くニコール・クーファル氏は、幹細胞からミクログリアを作製したいと考えていた。 しかし、彼女は、得られた細胞が本当にミクログリアであるかどうかを識別する方法がないことに気づきました。

「体の他の部分でミクログリアと循環マクロファージを区別する独自のマーカーはありませんでした」と彼女は言う。

Glass 研究室の David Gosselin 氏と Dylan Skola 氏は、Coufal 氏およびその共同研究者らとともに、ミクログリアの分子特性の特徴付けに着手しました。 彼らはカリフォルニア大学サンディエゴ校の神経外科医と協力して、19人の患者から脳組織を採取した。患者全員がてんかん、脳腫瘍、または脳卒中のため脳手術を受けていた。 彼らは、疾患の影響を受けていない組織領域およびマウスの脳からミクログリアを単離し、細胞の研究を開始した。 この研究は、ベンチサイエンティスト、バイオインフォマティシャン、臨床医の間の多分野の協力によって可能になりました。

研究チームは、細胞の収集から数時間以内に行われたさまざまな分子検査と生化学検査を使用して、ミクログリアでどの遺伝子がオンまたはオフになっているのか、DNAが制御分子によってどのようにマークアップされているか、細胞が増殖したときにこれらのパターンがどのように変化するかを特徴づけました。培養されている。

彼らは、ミクログリアが他の種類のマクロファージよりも高度に発現している数百の遺伝子を有しており、また他の種類の脳細胞と比較して明確な遺伝子発現パターンを持っていることを発見した。 しかし、細胞を培養した後、ミクログリアの遺伝子パターンが変化し始めました。 わずか 2,000 時間以内に、XNUMX 以上の遺伝子の発現が少なくとも XNUMX 分の XNUMX に減少しました。 この結果は、ミクログリアが脳内の周囲の環境にいかに依存しているか、そしてなぜ研究者らがミクログリアの培養に苦労しているのかを浮き彫りにした。

次に研究者らは、他の細胞と比較してミクログリアで上方制御されている遺伝子の中に、以前に疾患に関与していた遺伝子があるかどうかを分析した。 彼らは、さまざまな神経変性疾患や精神疾患に関連する遺伝子がミクログリアで高度に発現していることを発見した。

「多発性硬化症、パーキンソン病、統合失調症に関連する遺伝子の非常に高い割合が、脳の他の部分よりもミクログリアではるかに高度に発現しています」とクーファル氏は言う。 「それは、ミクログリアと病気との間に何らかのつながりがあることを示唆しています。」

アルツハイマー病の場合、アルツハイマー病の発症リスクに影響を与えることが知られている遺伝子の半分以上が、他の脳細胞よりもミクログリアでより多く発現されていました。

しかし、マウスでは、病気の遺伝子の多くはミクログリアでそれほど高度に発現されていませんでした。 「このことは、おそらくマウスがこれらの病気のいくつかにとって最良のモデル生物ではないことを示しています」とクーファル氏は言う。

疾患を持つ人々においてミクログリアがどのように変化するかを正確に理解するにはさらなる研究が必要であるが、ミクログリアの新しい分子プロファイルは、研究者が細胞をより良く培養したり、将来の研究のために幹細胞を誘導してミクログリアに成長させたりする試みを開始する方法を提供する。

この研究の他の研究者は、ソーク研究所のバティスト・イェーガー、キャロリン・オコナー、コナー・フィッツパトリック、モニーク・ペーニャ、エイミー・アデアであった。 インゲ・ホルトマン、ヨハネス・シュラチェツキ、エニコ・サジティ、マルティナ・パシージャス、デビッド・ゴナ、マイケル・レヴィ カリフォルニア大学サンディ​​エゴ校; そしてリチャード・ランソホフ バイオジェン.

この研究と関与した研究者は、 ラリー・L・ヒルブロム財団, 国立衛生研究所, カナダ保健研究所, カナダ多発性硬化症協会、カリフォルニア大学サンディエゴ校、オランダ MS 研究財団、ジェミー & ミベス ティチェラー財団、DFG、 JPB財団, ドルビーファミリーベンチャーズ, ポール・G・アレン・ファミリー財団、エングマン財団、遺伝病におけるベンとワンダのヒルドヤード委員長。