脳はどのようにして安定した状態を保つのでしょうか。また、柔軟性が役立つのはどのような場合でしょうか。

2025 年 12 月 17 日

脳はどのようにして安定した状態を保つのでしょうか。また、柔軟性が役立つのはどのような場合でしょうか。

ソーク研究所の神経科学者は、アストロサイトと呼ばれる脳細胞がCCN1タンパク質を使って成体マウスの脳の回路を安定化させることを発見した。これは、傷害、障害、または疾患における可塑性を回復させる標的となる可能性がある。

2025 年 12 月 17 日

ラホヤ発―幼い心は容易に形成されます。新たな経験は子供の脳回路を再構築し、ニューロン間のシナプス結合を追加したり削除したりします。これらの配線パターンは年齢を重ねるにつれて安定しますが、生物学は成人の脳が必要に応じて回路を適応させ、改良できるよう、ある程度の余裕を残しています。この柔軟性は「 神経可塑性、そして私たちの学習能力、新しい記憶を作る能力、怪我から回復する能力はすべてそれに依存しています。

では、脳は人生の様々な段階において、どのように柔軟性を判断するのでしょうか？これらのメカニズムを標的にすることで、成人期における新たな可塑性期を開拓したり、脳の損傷、疾患、障害の治療に活用したりできるでしょうか？神経回路の安定性を制御している細胞、遺伝子、分子は何でしょうか？

ソーク研究所の科学者たちは、成人期の脳回路の安定化に不可欠な分子を発見しました。その起源は、一部の人にとって意外なものかもしれません。CCN1と呼ばれるこのタンパク質は、アストロサイトと呼ばれる星型の細胞から分泌されます。これらの非神経細胞性脳細胞は、以前は受動的な支持細胞と考えられていましたが、最近の研究により、脳回路の形成に重要な役割を果たしていることが示され、多くの神経疾患の治療におけるミッシングリンクとなる可能性があります。

CCN1 経路は現在、アルツハイマー病、うつ病、心的外傷後ストレス障害 (PTSD) などの症状における学習と可塑性をサポートしたり、損傷や脳卒中の後の神経修復を促進したりする新しい治療薬の主なターゲットとなる可能性があります。

「この研究は、アストロサイトが神経回路の接続を積極的に安定化させる上で重要な役割を果たしていることを明らかにした」と筆頭著者は述べている。 ニコラ・アレン、博士、教授、ロジャー・ギルマン教授職、共同ディレクター NOMIS財団が資金提供する神経免疫学イニシアチブ ソーク研究所で。「私たちの研究結果は、成人の脳において感覚回路の安定性がどのように能動的に維持されているかを示しています。CCN1が神経可塑性の重要な調節因子であることの発見は、CCN1の発現上昇と既に関連付けられている脳損傷や脳卒中の新たな治療法の開発につながる可能性があります。」

研究は年に出版された 自然 この研究は2025年12月17日に開始され、国立衛生研究所からの連邦研究助成金と民間慈善団体からの資金提供を受けて実施されます。

 

可塑性とアストロサイトについてわかっていること

アストロサイトは、オリゴデンドロサイト、ミクログリア、その他の特殊なグリア細胞サブタイプとともに、グリア細胞と呼ばれる非神経細胞ファミリーに属します。あまり知られていませんが、これらのグリア細胞は中枢神経系においてニューロンと同じくらい豊富に存在しており、アレンは神経科学においてこれらの細胞を研究の優先対象とする動きを主導してきました。この非神経細胞脳細胞への転換は、 ソークのアルツハイマー病研究の年 2025年を通して、アレン氏は、アストロサイトがアルツハイマー病をはじめとするさまざまな疾患や障害にどのように関わっているかを明らかにすることに特に力を注いだと感じました。

アレンらによる最近の研究では、アストロサイトがシナプスの形成、成熟、そして除去に強い影響を与えていることが示されており、特に脳の発達の初期段階、そして極めて重要な時期に顕著です。しかし、アストロサイトが回路の安定性の他の側面、特に後期段階においてどのように制御しているかについては、あまり解明されていません。

「私たちは、アストロサイトが生涯にわたって脳機能をどのように制御するのかを解明したかったのです」とアレン氏は語る。「アストロサイトが若い脳における神経接続の形成に関与していることは既に分かっており、また、それらの機能の一部は加齢とともに低下することも分かっています。これまで欠けていたのは、アストロサイトが成人期に何をするのかという理解でした。私たちは今、成人の脳における神経回路の安定性は、CCN1の分泌を介してアストロサイトによって制御されていることを示しました。」

 

アストロサイトがCCN1を利用して回路の安定性を調整する仕組み

「安定した回路を維持することは脳の正常な機能にとって重要ですが、その結果、成人の脳では神経可塑性とリモデリングが抑制されてしまいます」と、アレン研究室のポスドク研究員であり、筆頭著者のローラ・サンチョ博士は述べています。「私たちは、アストロサイトがこの重要な維持に関与しているのかどうか、またどのように関与しているのかを解明したかったのです。そして、実際にアストロサイトが不可欠であることを発見しました。」

アストロサイトが可塑性と回路の安定性にどのような役割を果たしているのか、もし果たしているのであれば、どのような役割を果たしているのかを明らかにするため、研究者たちはマウスの視覚皮質に着目した。この脳領域は視覚処理を担う、よく研究されている領域であり、この領域から得られた知見は脳の他の領域にもしばしば当てはまる。

研究者らは、発達初期の高可塑性臨界期と成人期の高安定期にアストロサイトでどの遺伝子が発現するかを調査することから始めた。

CCN1と呼ばれるタンパク質が、マウス視覚皮質における回路の安定性促進に深く関与していることがすぐに明らかになりました。研究者らが臨界期にアストロサイトのCCN1発現を増強したところ、抑制性ニューロンとオリゴデンドロサイトの両方で細胞成熟が促進され、回路の神経可塑性が抑制されました。一方、成体脳からCCN1を除去すると、通常は安定している回路が不安定化しました。

安定性は重要であり、特に加齢とともに重要になりますが、CCN1 レベルを操作することで、科学者は傷害や外傷の後に失われた回路を回復または再構築するのに役立つ可塑性のポケットを作成できる可能性があります。

CCN1がこの役割に特に適しているのは、興奮性ニューロン、抑制性ニューロン、オリゴデンドロサイト、ミクログリアなど、多くの種類の細胞の多くの細胞外成分に結合する能力です。CCN1は細胞表面の重要なインテグリンタンパク質に結合することで、複数の種類の細胞の成熟を調整し、成人の脳の可塑性を低下させます。

 

CCN1を標的とした治療の可能性

これらの研究結果は、アレン氏の5年間のプロジェクトに貢献しており、 2024 NIHディレクターパイオニア賞は、細胞外タンパク質と脳の可塑性との関係を解明することを目指しています。CCN1は、彼女の研究室でこれまでに特定されたアストロサイトタンパク質の中で最初のものです。

CCN1をはじめとするアストロサイト由来タンパク質は、可塑性の向上が有効な神経疾患に対する将来の治療法開発に重要な役割を果たす可能性があります。これには、脳卒中やアルツハイマー病といった様々な形態の脳損傷や神経変性疾患、そして心的外傷後ストレス障害（PTSD）といったストレスや記憶障害が含まれます。

他の著者には、Matthew Boisvert、Trinity Eddy、Lara Labarta-Bajo、Jillybeth Burgado、Minerva Contreras、およびソークの Lisa Tatsumi、カリフォルニア大学サンディエゴ校の Ellen Wang が含まれます。

この研究は、国立衛生研究所（1R01NS105742、DP11NS142587、5F32EY033629、1F99NS134205、1F99NS1139511、P30 CA01495、P30 AG068635、R24NS092943、P01 AG073084-04）、LIFE Foundation、Pew Charitable Trusts、Chan Zuckerberg Initiative、Roger Guillemin Chair、Salk Pioneer Fund Award、NASEM Ford Foundation、Hewitt-Eckhart Postdoctoral Fellowship、Salk Waitt Advanced Biophotonics Core、Salk GT3 Core、Salk Razavi Newman Integrative Genomics and Bioinformatics Core、Salk Flow Cytometry Core、Salk In Vivo Scientific Services、Howard and Maryamの支援を受けて実施されました。ニューマンファミリー財団およびヘルムズリートラスト。

DOI： 10.1038 / s41586-025-09770-w