Encontrar los genes más pequeños podría producir beneficios desproporcionados

Encontrar los genes más pequeños podría producir beneficios desproporcionados

La técnica Salk puede revelar biomarcadores de salud importantes y nuevos objetivos de enfermedades.

LA JOLLA—Si bien los científicos conocen alrededor de 25,000 genes que codifican proteínas biológicamente importantes, genes adicionales y más pequeños ocultos en nuestro ADN podrían ser igual de importantes. Pero estas diminutas líneas de código genético han demostrado ser difíciles de rastrear.

Un nuevo estudio del Instituto Salk identificó más de 2.000 genes pequeños nuevos, expandiendo el número de genes humanos en un 10 por ciento. Estos genes previamente desconocidos se conocen como marcos de lectura abiertos pequeños (smORFs), y los científicos han desarrollado un método para detectar estas importantes secuencias genéticas en líneas celulares humanas.

“Hemos expandido el genoma humano”, dice el profesor de Salk Alan Saghatelian, coautor correspondiente del estudio, publicado en Nature Chemical Biology el **9 de diciembre de 2019**. “Este trabajo realmente puede aplicarse para comprender mejor la biología humana y podría tener implicaciones para enfermedades que van desde el cáncer hasta la diabetes”.”

En los últimos diez años, Saghatelian y sus colegas han estado desarrollando métodos para identificar mejor los smORF que afectan la salud humana. Ya, las “microproteínas” codificadas por smORF se han relacionado con la función inmunológica, el estrés celular e incluso el desarrollo muscular temprano. Saghatelian dice que hay creciente evidencia de que la detección de smORF podría llevar a los científicos a nuevos biomarcadores y objetivos de fármacos para enfermedades humanas.

Thomas Martínez, primer autor del estudio y becario posdoctoral en el laboratorio de Saghatelian, dirigió el proyecto para utilizar una técnica llamada Ribo-Seq con el fin de determinar qué smORF codificaban realmente proteínas en las células. Ribo-Seq se utiliza habitualmente para detectar la producción de proteínas de mayor tamaño, pero resultó ser menos fiable para detectar smORF. El equipo resolvió este problema optimizando el experimento para detectar los smORF de manera más confiable y obtener la estimación más sólida del número de smORF en el genoma humano.

El trabajo de Martínez posibilitó el hallazgo de smORFs en tres líneas celulares humanas, tomadas de leucemia, cáncer de ovario y células de riñón inmortalizadas. Se encontraron alrededor de 7.500 smORFs en al menos una línea celular. De estas, alrededor de 1.500 aparecieron en por lo menos dos líneas celulares y siguieron apareciendo cuando los investigadores repitieron sus experimentos. La reproducibilidad de los resultados dio a los científicos la confianza de que estos genes recién detectados realmente existían.

“Por fin contamos con información fiable de que el genoma humano contiene al menos entre 2.500 y 3.500 smORF”, afirma Saghatelian.

El reto ahora es determinar qué smORF están implicados en las enfermedades, y si las microproteínas que codifican podrían ser dianas terapéuticas. Los investigadores ya han identificado alrededor de 500 smORF que aparecen en las tres líneas celulares, lo que sugiere que podrían tener importantes funciones biológicas.

“En este momento, nuestros métodos pueden decirnos si un smORF existe o no existe, pero no nos dan mucha información sobre lo que está realmente relacionado con la enfermedad”, dice Saghatelian. “En el futuro, el laboratorio comenzará a investigar más para encontrar smORFs que puedan ser específicos de enfermedades como el cáncer o la diabetes”.”

Saghatelian dice que la ciencia de los smORF aún está en sus inicios, por lo que los investigadores esperan que otros laboratorios alrededor del mundo utilicen sus métodos para buscar smORF en sus propias líneas celulares.

“Se trata realmente de un campo aún inexplorado”, afirma Martínez. “Al fin y al cabo, lo que uno quiere saber es cuáles son todos los componentes del genoma”.”

Otros autores del estudio incluyeron a Qian Chu, Cynthia Donaldson, Dan Tan y Maxim N. Shokhirev de Salk.

La investigación fue financiada por los National Institutes of Health (R01 GM102491, F32 GM123685), el Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, la Cátedra Dr. Frederick Paulsen/Ferring Pharmaceuticals, la George E. Hewitt Foundation for Medical Research y la Pioneer Fellowship. Este trabajo también fue financiado por el Razavi Newman Integrative Genomics and Bioinformatics Core y las Next Generation Sequencing Core Facilities del Salk Institute con fondos de los National Institutes of Health (P30 014195) y la Chapman Foundation.

DOI: 10.1038/s41589-019-0425-0