Las proteínas cooperativas ayudan al sistema inmunitario a identificar y atacar a los invasores

Las proteínas cooperativas ayudan al sistema inmunitario a identificar y atacar a los invasores

Científicos de Salk determinan cómo tres variantes de un complejo proteico coordinan las respuestas inmunitarias específicas de patógenos en ratones; los hallazgos podrían conducir a nuevas terapias para la inflamación

LA JOLLA—Bacterias, parásitos, virus: el sistema inmunitario los combate a todos. En la primera línea de la respuesta inmunitaria humana se encuentran unas células llamadas macrófagos, que son responsables de identificar correctamente a los intrusos y luego dirigir cómo responde todo el sistema inmunitario. Investigadores del Salk Institute han descubierto ahora un mecanismo molecular que ayuda a los macrófagos a montar una respuesta coordinada adaptada a un desafío inmunitario específico.

La activación de los macrófagos requiere el trabajo de tres versiones de un complejo proteico llamado SWI/SNF: cBAF, ncBAF y PBAF. Los científicos ya sabían que estas variantes tenían estructuras ligeramente diferentes, pero los nuevos hallazgos revelan que estas diferencias tienen consecuencias funcionales reales. Investigadores de Salk descubrieron que cada variante juega un papel distinto en el inicio de las respuestas de los macrófagos a los intrusos y, en consecuencia, cómo el sistema inmunológico regula la inflamación.

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Los hallazgos fueron publicados en Inmunidad el 5 de junio de 2024.

“Los macrófagos son nuestra primera línea de defensa y los reclutadores de las células inmunitarias adaptativas, por lo que comprender cómo funcionan es clave para entender nuestra respuesta inmunitaria”, afirma Diana Hargreaves, autor principal y profesor asociado en Salk. “Si podemos descubrir cómo los macrófagos adaptan sus respuestas a una determinada señal inmunológica, tendremos una mejor idea de cómo podemos atacarlos terapéuticamente para crear comportamientos deseables en el sistema inmunológico”.”

Los macrófagos son los primeros en detectar a un intruso en el organismo, por lo que les corresponde identificar con precisión al intruso y coordinar la respuesta del resto del sistema inmunitario. Para garantizar que se active la respuesta adecuada, los macrófagos necesitan una señalización interna muy específica.

Cada macrófago contiene un conjunto de instrucciones de formación de identidad codificadas en hebras de ADN, que están enrolladas alrededor de complejos de proteínas llamados histonas y luego enrolladas en una estructura tridimensional llamada cromatina. Los cambios en las histonas y la cromatina impactan la identidad de una célula, ya que sus modificaciones pueden exponer o ocultar tramos de ADN responsables del comportamiento de la célula.

Se sabía que el complejo proteico SWI/SNF realizaba dichos cambios, pero no estaba claro si cada una de las tres variantes lo hacía de una manera única o si conducía a un comportamiento distinto de los macrófagos. Para aprender más sobre las variantes de SWI/SNF, los investigadores observaron cómo respondían los macrófagos en ratones a la infección bacteriana y prestaron especial atención a las diferencias entre la actividad de cBAF, ncBAF y PBAF.

"Encontramos que las variantes de SWI/SNF desempeñan un propósito único e importante en la reorganización de la cromatina en todo el genoma y en la habilitación de las respuestas inflamatorias del macrófago”, dice la primera autora Jingwen Liao, estudiante de posgrado en el laboratorio de Hargreaves. ’Este es un gran avance en nuestra comprensión de cómo los sistemas inmunitarios responden con un nivel de especificidad tan alto“.”

Al enfrentarse a una amenaza bacteriana, cada una de las tres variantes de SWI/SNF reguló porciones distintas del ADN de los macrófagos, produciendo respuestas celulares distintas. cBAF remodeló la cromatina para promover la inflamación, mientras que ncBAF modificó histonas para estimular una respuesta antiviral. PBAF también modificó histonas, pero el resultado de esas modificaciones fue menos claro que con cBAF o ncBAF.

Los tres actuaron de forma distintiva y cooperativa para coordinar una compleja respuesta inmunitaria que solicita al resto del sistema inmunológico para eliminar las amenazas del cuerpo de manera efectiva y eficiente.

“La inflamación crónica es una causa importante de mortalidad en muchas enfermedades —dice Hargreaves—. Cuando los pacientes sucumben a la COVID, por ejemplo, a menudo es un producto de la inflamación. Esto”

El equipo seguirá estudiando los efectos de la modificación de las histonas por parte del PBAF en futuras investigaciones. Dado que los inhibidores del cBAF y del ncBAF ya se encuentran en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer, Hargreaves se muestra optimista respecto a la posibilidad de convertir sus hallazgos en futuros medicamentos para la inflamación crónica.

Otros autores incluyen a Josephine Ho y Mannix Burns en Salk, así como a Emily Dykhuizen en la Universidad de Purdue.

El trabajo fue financiado por los National Institutes of Health (NCI CCSG: P30 014195, AI151123, GM128943, R21 MH128678-01), Pew-Stewart Scholars for Cancer Research y la American Cancer Society.

DOI: 10.1016/j.immuni.2024.05.008