In dieser Ausgabe von Neuron zeigen Miyasaka et al., dass die sequenziellen Übergänge männlichen sexuellen Verhaltens durch duale Rhythmen der Dopamin- und Acetylcholin-Signalübertragung, die in der ventralen Schale des Nucleus accumbens erzeugt werden, orchestriert werden.

Männliches Sexualverhalten ist angeboren und belohnend. Trotz seiner Zentralität für die Fortpflanzung muss ein molekular spezifizierter neuronaler Schaltkreis, der angeborenes männliches Sexualverhalten und Belohnung steuert, noch charakterisiert werden. Wir haben einen entwicklungsbezogenen neuronalen Schaltkreis entdeckt, der für die männliche Paarung notwendig und hinreichend ist. Dieser Schaltkreis verbindet chemosensorische Eingänge mit BNSTpr-Neuronen, die POA-Neuronen innervieren, welche zu Zentren projizieren, die die motorische Ausgabe und Belohnung regulieren. Epistase-Studien zeigen, dass BNSTpr-Neuronen stromaufwärts von POA-Neuronen liegen und Substanz P, die von BNSTpr nach Partnererkennung freigesetzt wird, die Aktivierung von POA-Neuronen über Tacr1 potenziert, um die Paarung einzuleiten. Experimentelle Aktivierung von POA-Neuronen löst Paarung aus, selbst bei sexuell gesättigten Männchen, und ist belohnend, was Dopaminfreisetzung und Selbststimulation dieser Zellen hervorruft. Zusammenfassend haben wir einen neuronalen Schaltkreis aufgedeckt, der die Schlüsselaspekte des angeborenen männlichen Sexualverhaltens steuert: motorische Darbietung, Antrieb und Belohnung.

Soziale Interaktionen erfordern Bewusstsein und Verständnis für das Verhalten anderer. Es wurde vorgeschlagen, dass Spiegelneuronen, Zellen, die eine Handlung von sich selbst und anderen repräsentieren, ein wesentlicher Bestandteil der kognitiven Substrate sind, die ein solches Bewusstsein und Verständnis ermöglichen. Spiegelneuronen im Neokortex von Primaten sind für geschickte motorische Aufgaben zuständig, aber es ist unklar, ob sie für die Handlungen, die sie verkörpern, entscheidend sind, soziales Verhalten ermöglichen oder in nicht-kortikalen Regionen existieren. Wir zeigen, dass die Aktivität einzelner VMHvl-Neuronen im Hypothalamus von Mäusen Aggression durch sich selbst und andere repräsentiert. Wir verwendeten eine genetisch kodierte Spiegel-TRAP-Strategie, um diese Aggression spiegelnden Neuronen funktionell zu untersuchen. Wir fanden heraus, dass ihre Aktivität für das Kämpfen unerlässlich ist und dass eine erzwungene Aktivierung dieser Zellen aggressive Handlungen von Mäusen auslöst, sogar gegenüber ihrem Spiegelbild. Insgesamt haben wir ein Spiegelungszentrum in einer evolutionär alten Region entdeckt, das ein subkortikales kognitives Substrat bereitstellt, das für ein soziales Verhalten wesentlich ist.

Sexualhormone üben einen tiefgreifenden Einfluss auf geschlechtsspezifische Verhaltensweisen aus. Wie einzelne, auf Sexualhormone reagierende neuronale Populationen verschiedene geschlechtstypische Verhaltensweisen regulieren, ist unklar. Wir führten eine orthogonale, genetisch gezielte Sequenzierung von vier Östrogenrezeptor-1-exprimierenden (Esr1) Populationen durch und identifizierten 1.415 Gene, die sich zwischen den Geschlechtern oder im Östrogenzustand unterschiedlich äußern. Einzigartige Teilmengen dieser Gene waren über alle 137 transkriptomisch definierten Esr1-Zelltypen verteilt, einschließlich der für das Östrogenstadium spezifischen Zelltypen, aus denen die vier Populationen bestehen. Wir nutzten unterschiedlich exprimierte Gene, die einzelne Esr1-Zelltypen markieren, als Ausgangspunkt für die funktionelle Charakterisierung von zwei dieser Zelltypen, BNSTpr und VMHvl. Wir stellten fest, dass diese beiden Zelltypen, nicht aber die anderen Esr1-Zelltypen in diesen Populationen, für die Geschlechtserkennung bei Männchen bzw. die Paarung bei Weibchen wesentlich sind. Außerdem unterscheiden sich die Projektionen des VMHvl-Zelltyps von denen der anderen VMHvl-Zelltypen. Die Projektion und die funktionelle Spezialisierung der dimorphen Zelltypen ermöglichen es den auf Sexualhormone reagierenden Populationen, verschiedene soziale Verhaltensweisen zu regulieren.

Männliche Ratten zeigen im Vergleich zu weiblichen Ratten eine erhöhte Impulsivität und ineffiziente hemmende Kontrolle und werden häufiger mit Störungen diagnostiziert, die durch Impulsivität gekennzeichnet sind. Wir haben bereits gezeigt, dass männliche Ratten bei der 5-choice serial reaction time task (5-CSRTT) mehr impulsive Handlungsreaktionen (d. h. vorzeitiges Reagieren) zeigen als weibliche Ratten. Darüber hinaus reagieren vorpubertäre männliche Ratten bei einer T-Labyrinth-Aufgabe mit verzögerter Belohnung impulsiver (d. h. sie ziehen eine sofortige kleine Belohnung einer verzögerten größeren Belohnung vor) als weibliche Tiere. Ziel der aktuellen Arbeit war es, festzustellen, ob Gonadenhormone die Geschlechtsunterschiede in der Impulsivität bei erwachsenen Ratten beeinflussen. In einem ersten Experiment wurden männliche und weibliche Ratten einer Scheinoperation unterzogen oder entweder vor der Pubertät oder im Erwachsenenalter gonadektomiert und im Erwachsenenalter mit dem 5-CSRTT getestet. Männchen zeigten unabhängig vom Hormonstatus mehr impulsive Handlungsreaktionen als Weibchen. In einem zweiten Experiment erhielten die weiblichen Tiere am 1. und 2. postnatalen Tag Testosteron- oder Vehikelinjektionen. Die Männchen erhielten Vehikelinjektionen. Alle Ratten wurden vor der Pubertät gonadektomiert und im Erwachsenenalter mit dem 5-CSRTT getestet. Weibchen, die als Neugeborene mit Testosteron behandelt wurden, und männliche Kontrolltiere zeigten mehr impulsive Reaktionen als Kontrolltiere. In einer anderen Versuchsreihe führte die Manipulation der Gonadenhormone zu keinen Unterschieden in der Leistung bei der T-Labyrinth-Aufgabe mit verzögerter Belohnung bei Männchen und Weibchen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei erwachsenen Ratten kein Geschlechtsunterschied bei der impulsiven Wahl einer Belohnungsaufgabe mit Verzögerung zu erkennen ist. Sie zeigen auch, dass die Geschlechtsunterschiede bei erwachsenen Ratten bei einer Aufgabe, bei der es um impulsives Handeln geht, durch die organisatorischen Wirkungen der Gonadenhormone während der Neugeborenenperiode vermittelt werden und nicht durch Hormone, die während der Pubertät oder im Erwachsenenalter wirken, beeinflusst werden.

Sexuell naive Tiere müssen zwischen den Geschlechtern unterscheiden können, da sie artentypische Interaktionen mit Männchen und Weibchen zeigen, ohne auf bedeutsame Vorerfahrungen zurückgreifen zu können. Zentrale neuronale Bahnen bei nicht fortpflanzungsfähigen Säugetieren, die das Geschlecht anderer Individuen erkennen, sind jedoch noch schlecht charakterisiert. Wir untersuchten die Rolle der Hauptkomponente des Nucleus basalis von der Stria terminalis (BNSTpr), einem limbischen Zentrum, bei sozialen Interaktionen bei Mäusen. Wir stellen fest, dass die Aktivität von Aromatase exprimierenden BNSTpr (AB)-Neuronen das Geschlecht anderer Tiere und nachfolgende Paarungsdisplay bei sexuell naiven Männchen zu kodieren scheint. Die Unterdrückung dieser Neuronen bei Männchen eliminiert die Vorliebe für weibliche Pheromone und hebt den Paarungserfolg auf, während ihre Aktivierung, auch nur transient, die Paarung zwischen Männchen fördert. Überraschenderweise scheinen weibliche AB-Neuronen weder die Geschlechtserkennung, die Paarung noch die mütterliche Aggression zu steuern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass AB-Neuronen das Geschlecht anderer Tiere darstellen und nachfolgende soziale Verhaltensweisen bei sexuell naiven Männchen steuern.

Das einzigartige hormonelle, genetische und epigenetische Umfeld von Männern und Frauen während der Entwicklung und im Erwachsenenalter prägt die neuronalen Schaltkreise des Gehirns. Diese Unterschiede in den neuronalen Schaltkreisen führen zu geschlechtstypischen sozialen Verhaltensweisen wie Paarung und Aggression. Wie andere neuronale Schaltkreise durchziehen auch die dem geschlechtstypischen Sozialverhalten zugrunde liegenden Schaltkreise komplexe Hirnregionen, die eine Vielzahl unterschiedlicher Verhaltensweisen steuern. Aus diesem Grund hat sich die funktionelle Zerlegung der neuronalen Schaltkreise, die geschlechtstypischen sozialen Verhaltensweisen zugrunde liegen, als schwierig erwiesen. In den heterogenen Hirnregionen, die geschlechtstypische soziale Verhaltensweisen steuern, lassen sich jedoch molekular diskrete neuronale Subpopulationen identifizieren. Darüber hinaus führen die Wirkungen von Östrogenen und Androgenen zu geschlechtsspezifischen Unterschieden in der Genexpression in diesen Hirnregionen, wodurch die neuronalen Subpopulationen hervorgehoben werden, die am ehesten geschlechtsdimorphe soziale Verhaltensweisen steuern. Diese Bedingungen ermöglichen die Anwendung innovativer genetischer Ansätze, die bei Säugetieren in der Labormaus am weitesten fortgeschritten sind. Solche Ansätze haben unser Verständnis für die funktionelle Bedeutung geschlechtsdimorpher neuronaler Schaltkreise im Gehirn erheblich verbessert. In dieser Übersicht werden die neuronalen Schaltkreise geschlechtstypischer sozialer Verhaltensweisen bei Mäusen erörtert und gleichzeitig die genetischen technischen Innovationen hervorgehoben, die das Feld vorangebracht haben.

Impulsive Handlungen und Entscheidungen führen oft zu unerwünschten Ergebnissen. Läsions- und Neuroimaging-Studien haben gezeigt, dass der orbitale frontale Kortex (OFC) und das dorsale Striatum (dSTR) eine Schlüsselrolle bei der hemmenden Kontrolle spielen. Es wurde vorgeschlagen, dass ein größerer OFC-Input in das dSTR eine verbesserte kognitive Kontrolle von oben nach unten und weniger impulsives Reagieren widerspiegelt. Wir haben bereits früher über einen Geschlechtsunterschied in der Hemmungskontrolle berichtet, so dass weibliche Ratten weniger impulsive Fehler machen als männliche Ratten. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Unterschiede im OFC und dSTR von jungen erwachsenen männlichen und weiblichen Ratten zu untersuchen. In Experiment 1 wurden die Konzentrationen von zwei Myelin-assoziierten Proteinen, Myelin-Basisprotein (MBP) und Myelin-Proteolipid-Protein (PLP), im OFC und in der dSTR gemessen. Die Western-Blot-Daten zeigten, dass die weiblichen Tiere im Vergleich zu den männlichen signifikant höhere MBP- und PLP-Konzentrationen im OFC, aber ähnliche Konzentrationen im dSTR aufwiesen. In Versuch 2 wurde der anterograde Tracer, biotinyliertes Dextranamin (BDA), in das OFC infundiert und die Dichte von BDA in der dSTR gemessen. BDA wurde mit Hilfe der Histochemie sichtbar gemacht, gefolgt von lichtmikroskopischen Aufnahmen und densitometrischen Analysen. Die BDA-Dichte in der dSTR war bei Frauen signifikant höher als bei Männern, was darauf hindeutet, dass die Projektionen aus dem OFC in die dSTR bei Frauen größer sein könnten als bei Männern. Unsere Ergebnisse deuten auf einen möglichen neuroanatomischen Geschlechtsunterschied hin, der zu den berichteten Unterschieden in der hemmenden Kontrolle bei männlichen und weiblichen Ratten beitragen könnte.

Die spontan hypertensive Ratte (SHR) ist ein häufig verwendetes und gut untersuchtes Nagetiermodell für das Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS). Es wird über Geschlechtsunterschiede bei den kognitiven Symptomen von ADHS berichtet. Die weibliche SHR-Ratte ist jedoch viel weniger untersucht als ihr männliches Gegenstück. Ziel der aktuellen Studie war es, die Validität des SHR-Nagetiermodells für ADHS zu bewerten, indem die Aufmerksamkeitsleistung, die inhibitorische Kontrolle und die Hyperaktivität sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen SHR-Ratten untersucht wurden. Ausgewachsene SHR- und Wistar-Kyoto-Kontrollratten wurden auf die serielle 5-Wahl-Reaktionszeit-Aufgabe trainiert, einen Selbsttest der Aufmerksamkeit und der Hemmungskontrolle. Bei dieser Aufgabe müssen die Tiere den Ort eines kurzen Lichtreizes unter fünf möglichen Orten unter verschiedenen schwierigen Bedingungen identifizieren. Analysen der prozentualen Richtigkeit ergaben, dass sich die Aufmerksamkeitsleistung von SHR-Weibchen nicht signifikant von der von Kontrollweibchen unterschied, während die Aufmerksamkeitsleistung von SHR-Männchen signifikant von der von Kontrollmännchen abwich. Analysen der Anzahl der vorzeitigen Reaktionen ergaben, dass SHR-Ratten mehr Fehler bei der hemmenden Kontrolle machten als Kontrollratten und dass diese Abnahme der hemmenden Kontrolle sowohl bei SHR-Männchen als auch bei SHR-Weibchen auftrat. Analysen der Aktivität im offenen Feld ergaben, dass SHR-Ratten hyperaktiver waren als Kontrollratten und dass diese erhöhte Hyperaktivität sowohl bei SHR-Männchen als auch bei -Weibchen auftrat. Die aktuellen Ergebnisse haben Auswirkungen auf die Untersuchung von Geschlechtsunterschieden bei ADHS und auf die Verwendung von SHR-Ratten als Modell für ADHS bei weiblichen Tieren.

Neonatales Testosteron kann entweder direkt oder durch seine Umwandlung in Östradiol organisatorische Wirkungen auf das Gehirn und das Verhalten ausüben. Ziel der aktuellen Studie war es, Geschlechtsunterschiede zu untersuchen und die Rolle von neonatalem Testosteron auf das vom präfrontalen Kortex abhängige impulsive Wahlverhalten bei präpubertären Ratten zu bestimmen. Männliche und weibliche präpubertäre Ratten wurden mit der verzögerungsbasierten impulsiven Wahlaufgabe getestet. Impulsive Wahl wurde definiert als die Wahl einer sofortigen kleinen Futterbelohnung gegenüber einer verzögerten großen Belohnung. In einem ersten Experiment zur Untersuchung von Geschlechtsunterschieden trafen Männchen signifikant mehr impulsive Entscheidungen als Weibchen. In einem zweiten Experiment zur Untersuchung der organisatorischen Auswirkungen von Testosteron trafen die mit neonatalem Testosteron behandelten Weibchen signifikant mehr impulsive Entscheidungen als die Kontrollweibchen, und ihre Leistung unterschied sich nicht von der der Kontrollmännchen. In einem dritten Experiment, mit dem festgestellt werden sollte, ob die Wirkung von Testosteron auf die Leistung auf die Wirkung von Androgenen oder Östrogenen durch seine Umwandlung in Östradiol zurückzuführen ist, wurden männliche Neugeborene mit dem Aromatasehemmer Formestan behandelt, der die Umwandlung von Testosteron in Östradiol blockiert, Weibchen, die in der Neugeborenenzeit mit dem nicht aromatisierbaren Androgen Dihydrotestosteron behandelt wurden, und Weibchen, die in der Neugeborenenzeit mit Östradiol behandelt wurden, trafen signifikant mehr impulsive Entscheidungen als die Kontrollweibchen, und ihre Leistung unterschied sich nicht von derjenigen der Kontrollmännchen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass männliche pubertierende Ratten im Vergleich zu weiblichen Tieren ein erhöhtes impulsives Wahlverhalten zeigen, dass dieser Geschlechtsunterschied aus der Organisation von Testosteron während der Neugeborenenperiode resultiert und dass dieser Effekt sowohl aus androgenen als auch aus östrogenen Wirkungen resultieren kann.

Ziel der aktuellen Studie war es, Geschlechtsunterschiede in Aufmerksamkeitsprozessen bei erwachsenen Ratten zu untersuchen, wobei ein Aufmerksamkeitstest verwendet wurde, der nachweislich vom präfrontalen Kortex abhängig ist. Männliche und weibliche erwachsene Long-Evans-Ratten wurden auf die serielle 5-Wahl-Reaktionszeit-Aufgabe trainiert. Bei dieser Aufgabe mussten die Ratten den Ort eines kurzen Lichtreizes unter fünf möglichen Orten identifizieren. Die Leistung wurde sowohl unter den Ausgangsbedingungen als auch unter Bedingungen mit erhöhtem Schwierigkeitsgrad der Aufgabe bewertet. Zu den Bedingungen, die das Verhalten herausfordern, gehörten die Verkürzung der Reizdauer, die Verkürzung der Zeit vor dem Einsetzen des Reizes, die Verlängerung der Zeit vor dem Einsetzen des Reizes und die Präsentation eines ablenkenden Geräusches. Die Analysen der Ausgangsdaten und aller Testbedingungen ergaben, dass die Vigilanz oder anhaltende Aufmerksamkeit bei weiblichen Ratten stärker gestört war als bei männlichen Ratten, gemessen an der prozentualen Richtigkeit und der Anzahl der Auslassungen. Die Analysen ergaben auch, dass die inhibitorische Kontrolle bei männlichen Ratten stärker gestört war als bei weiblichen Ratten, gemessen an der Anzahl der vorzeitigen Reaktionen. Diese Unterschiede waren am deutlichsten, wenn der Beginn des Reizes unvorhersehbar verlängert wurde. Es gab keine Unterschiede in der Latenzzeit für das Abholen der Belohnung oder der Latenzzeit für die korrekte Reaktion, was darauf hindeutet, dass es keine Unterschiede in der Motivation oder den sensorischen Prozessen zwischen den Geschlechtern gibt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass erwachsene weibliche Ratten unter herausfordernden Bedingungen eher zu Fehlern bei der Vigilanz neigen als erwachsene männliche Ratten, und dass erwachsene männliche Ratten eher zu Fehlern bei der inhibitorischen Kontrolle neigen als erwachsene weibliche Ratten.