24. März 2005
La Jolla, Kalifornien – Wissenschaftler des Salk Instituts für Biologische Studien haben ein winziges, flexibles Tor identifiziert, das das blitzschnelle Öffnen und Schließen einer Familie von Ionenkanälen steuert, durch die Kaliumionen in und aus Körperzellen fließen.
Forscher untersuchen Ionenkanäle, da sie entscheidend für die Erzeugung von Nervenimpulsen sind, die dem Herzen ermöglichen zu schlagen, dem Körper sich zu bewegen, und Empfindung und Denken möglich machen.
Nervenimpulse werden erzeugt, wenn Kalium und andere Ionen durch porenartige Kanäle, die sich durch die Zellmembran erstrecken, aus einer Zelle austreten und in diese eintreten. Die Fehlfunktion dieser Ionenkanäle führt zu verschiedenen menschlichen Krankheiten, darunter Epilepsie, Herzrhythmusstörungen und Muskelerkrankungen.
Da die Form eines Proteins mit seiner Funktion übereinstimmt, kann die Kenntnis der Struktur des Proteins, aus dem jede Familie oder Art von Kaliumkanal besteht, es Wissenschaftlern des Salk-Instituts und anderen Forschern ermöglichen zu definieren, wie diese Ionenkanäle bei Gesundheit und Krankheit funktionieren.
Das Team des Salk Instituts unter der Leitung von Senyon Choe, Ph.D., und Paul Slesinger, ..., Ph.D., zeigte, dass eine Familie von Ionenkanälen namens inward-rectifying Kaliumkanäle (Kir) an einem Ende eine einzigartige Verschlussvorrichtung besitzt. Ähnlich einer elastischen Manschette scheint die Verschlussvorrichtung die Bewegung von Kalium in Herzzellen zu steuern.
Die Ergebnisse werden in der Ausgabe von Nature Neuroscience dieses Monats veröffentlicht.
Die Forscher des Salk-Instituts vermuteten zuerst eine Verschlussvorrichtung in Kir-Kanälen, da der Durchgang dieser Kanäle zu eng ist, als dass Kalium oder andere Ionen in oder aus der Zelle gelangen könnten.
“Das war die erste Überraschung”, sagte Slesinger, einer der Co-Senior-Autoren der Arbeit. “Die Tatsache, dass die Öffnung so eng war, bedeutete, dass sich der Kanal erweitern müsste, um den Durchgang von Ionen durch den Kanal zu ermöglichen.”
Um die Teile der Ionenkanalstruktur zu identifizieren, die für seine normale Funktion wichtig sind, verglichen Choe, Slesinger und Kollegen zwei Arten von Kir-Kanälen, die in Herzmuskelzellen von Nagetieren vorkommen. Die beiden Arten, Kir2.1 und Kir3.1 genannt, werden unterschiedlich aktiviert, leiten aber beide Kaliumionen in geöffneter Konfiguration gleich gut.
Das Salk-Team enthüllte durch sorgfältige Detektivarbeit, die Kristallographie, Molekularbiologie und Elektrophysiologie umfasste, dass der Verschlussmechanismus aus Strukturen namens G-Loops besteht, die den ‘Mund’ des Ionenkanals an der Innenseite der Zellmembran umgeben. Die Forscher vermuten, dass der G-Loop-Komplex wie eine elastische Manschette funktioniert, die in Ruhestellung geschlossen ist und sich erweitert, um Kaliumionen aus der Zelle entweichen zu lassen.
“Die G-Schleifen ergaben sofort Sinn, als wir sie sahen, und ich war von ihrer Einfachheit beeindruckt”, sagte Scott Pagan, einer der Hauptautoren der Veröffentlichung.
Kir-Kanäle sind wichtig in der Medizin, da sie entscheidende Rollen bei zerebralen Anfällen, einschließlich Epilepsie, abnormalen Herzschlägen (Herzrhythmusstörungen), Hyperaktivität und Entwicklungsstörungen spielen. Im Jahr 2001 zeigten Forscher der University of Utah, dass das Andersen-Syndrom, eine seltene genetische Krankheit, die Herzrhythmusstörungen, Muskellähmungen und abnormales Wachstum umfasst, durch eine Mutation im Kir2-Kanal ausgelöst wird.
“Wir können jetzt in der Kir2.1-Struktur visualisieren, wo diese Mutationen auftreten, und erhalten so neue Hinweise auf die Krankheit”, sagte Slesinger.
Der nächste Schritt, sagte Choe, sei der Nachweis, wie dieses regulatorische G-Loop-Tor tatsächlich den Poren-ähnlichen Kaliumkanal verschließt. “Unser Ziel ist es nun, zu visualisieren, wie der regulatorische Teil des Kaliumkanals mit dem tatsächlichen Ionen-durchfließenden Porenteil über die Zellmembran verbunden ist”, sagte Choe.
Die National Institutes of Health und der McKnight Endowment for Neuroscience haben diese Forschung mitfinanziert.
Das Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen widmet. Nur fünf Jahre nachdem sein Polio-Impfstoff aus dem Jahr 1955 als sicher und wirksam erwiesen war, gründete Jonas Salk, M.D., das Institut mit einem Grundstücksgeschenk der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung des March of Dimes. Das Institut, das 1965 seine Pforten öffnete, feiert in diesem Jahr sein 40-jähriges Bestehen sowie den 50. Jahrestag von Dr. Salks Polio-Impfstoff.
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