Das Zermahlen eines Schlüsselregulators der Fettsynthese hält Mäuse trotz einer fettreichen Diät schlank

Das Zermahlen eines Schlüsselregulators der Fettsynthese hält Mäuse trotz einer fettreichen Diät schlank

La Jolla, CA – Wissenschaftler am Salk Institute for Biological Studies haben einen neuartigen Signalweg identifiziert, der die Fähigkeit des Körpers zur Speicherung oder Verbrennung von Fett reguliert. Diese Entdeckung eröffnet neue Wege zur Bekämpfung von Fettleibigkeit, Diabetes und anderen fettbedingten menschlichen Krankheiten.

Bei gentechnisch veränderten Mäusen, bei denen der Signalweg ständig hochgefahren wurde, schützte das Salk-Team unter der Leitung von Marc Montminy, Ph.D., dem Professor in den Clayton Foundation Laboratories für Peptidbiologie zufolge, berichtet in der dieswöchigen Ausgabe von Wissenschaft.

“Diese Mäuse konnten mit einer fettreichen Ernährung viel besser umgehen als ihre normalen Artgenossen”, sagt Montminy. “Sie blieben schlank und waren viel empfindlicher für Insulin, obwohl sie mehr aßen”, fügt er hinzu.

Bei Menschen erhöht eine fettreiche Ernährung – eine, die reich an rotem und verarbeitetem Fleisch wie Hotdogs und Würstchen, raffinierten Getreideprodukten, frittierten Lebensmitteln und Süßigkeiten ist – das Risiko einer Fettlebererkrankung, die schließlich zu Typ-2-Diabetes führen kann, insbesondere bei übergewichtigen und untrainierten Personen.

Die gentechnisch veränderten Mäuse nahmen eine ebenso fettreiches Diät zu sich, nahmen aber kein Gewicht zu, was darauf hindeutet, dass Fettyspeicherungswege manipuliert werden können. “Vielleicht ist die erstaunlichste Entdeckung, dass diese Mäuse vor Fettlebererkrankungen geschützt sind, einem ernsten Problem bei fettleibigen Personen mit Insulinresistenz”, sagt Montminy.

Mäuse, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie dauerhaft erhöhte TRB3-Proteinspiegel im Fettgewebe aufweisen, bleiben schlank, obwohl eine fettreiche Diät, die nicht gentechnisch veränderte Mäuse an den Rand der morbiden Fettleibigkeit bringt.

Die Fähigkeit unseres Körpers, Fett zu speichern, erfordert die Aktivität des Enzyms Acetyl-Coenzym A-Carboxylase oder ACC. Wenn wir fasten, beginnt der Körper, Fett zu verbrennen, während gleichzeitig die ACC durch eine chemische Modifikation namens Phosphorylierung heruntergefahren wird.

Die Salk-Forscher fanden heraus, dass ein entscheidendes Protein namens TRB3 eine zweite chemische Modifikation von ACC, die so genannte Ubiquitinierung, steuert, durch die das Enzym vollständig beseitigt wird. “In diesem parallelen Weg dient TRB3 als Vermittler für ein Enzym, das ACC für den Abbau markiert”, sagt Jose Heredia, ein Doktorand in Montminys Labor.

Der TRB3-Spiegel im Fettgewebe steigt normalerweise nur während des Fastens an, wenn ACC eigentlich ausgeschaltet sein sollte. Heredia und die Co-Erstautorin Ling Qi, Ph.D., kamen zu dem Schluss, dass der TRB3-Signalweg sowohl während des Fastens als auch während der Nahrungsaufnahme künstlich “an” gehalten werden könnte, um Fettdepots zu schmelzen.

Und genau das ist passiert. Mäuse, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie dauerhaft erhöhte Mengen des TRB3-Proteins im Fettgewebe exprimieren, waren 10-20 Prozent schlanker als normale Mäuse. “Selbst als wir ihnen eine fettreiche Diät verabreichten, nahmen diese Mäuse einfach nicht zu”, sagt Qi. “Ihre körperliche Aktivität war dieselbe, aber sie verbrannten ständig Fett.”

All dies sind gute Nachrichten für den Kampf gegen Fettleibigkeit und die durch Insulinresistenz gekennzeichneten Störungen, die als “metabolisches Syndrom” bekannt sind. Die meisten Menschen mit Insulinresistenz werden innerhalb von 10 Jahren an Typ-2-Diabetes erkranken, wenn sie nicht 5 bis 7 Prozent ihres Körpergewichts verlieren - etwa 10 bis 15 Pfund für jemanden, der 200 Pfund wiegt. Wenn man herausfindet, wie die Moleküle, die die Fettspeicherung regulieren, zusammenwirken, könnte dies zu neuen Maßnahmen zur Eindämmung von Fettleibigkeit führen.

Ein weiterer Beweis für den Zusammenhang zwischen TRB3 und Krankheiten sind die jüngsten Ergebnisse eines Teams italienischer Wissenschaftler, die berichten, dass Mutationen im menschlichen TRB3-Gen mit mehreren durch Insulinresistenz bedingten Gesundheitsproblemen in Verbindung stehen, wie z. B. einem hohen Insulinspiegel, hohem Cholesterinspiegel und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Es war für Montminy offensichtlich befriedigend, durch die Manipulation der grundlegenden Biochemie ein erwünschtes physiologisches Ergebnis zu erzielen. “Was diese Geschichte wirklich interessant machte, war die Überschneidung von molekularem Mechanismus und Biologie, da wir erklären konnten, wie TRB3 die Mäuse schlank machte”, reflektiert er. “Das passiert nicht sehr oft.”

Zu den weiteren Mitwirkenden an dieser Studie gehörten Assistenzprofessor Robert Screaton, Ph.D., ehemals am Salk, jetzt am Children’s Hospital of Eastern Ontario; Judith Y. Altarejos, Ph.D., Naomi Goebel, Michael Nelson, Ph.D., Professor Ronald M. Evans, Ph.D., alle am Salk Institute; Sherry Niessen, Ian X. MacLeod und Professor John Yates, Ph. D., vom Scripps Research Institute in La Jolla, Kalifornien; Chong Wee Liew, Ph.D., und Assistenzprofessor Rohit Kulkarni, Ph.D., beide am Joslin Diabetes Center in Boston, Massachusetts; sowie James Bain, Ph.D., und Professor Christopher Newgard, Ph.D., beide am Sarah W. Stedman Nutrition and Metabolism Center in Durham, North Carolina.

Das Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige, gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Ausbildung künftiger Forschergenerationen widmet. Jonas Salk, M.D., dessen Polio-Impfstoff 1955 die verkrüppelnde Krankheit Poliomyelitis fast ausgerottet hatte, eröffnete das Institut 1965 mit einem Grundstücksgeschenk der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung des March of Dimes.