عندما تصبح الأمور صعبة ، تبدأ قوالب الوحل في التركيب

16 أغسطس 2006

عندما تصبح الأمور صعبة ، تبدأ قوالب الوحل في التركيب

16 أغسطس 2006

لا جولا ، كاليفورنيا - في أوقات الوفرة ، العفن الوحل أحادي الخلية الديسيستيليوم ديسكوديوم يعيش حياة انفرادية مضغًا للبكتيريا المتناثرة في أرضية الغابة. لكن هذه المخلوقات البسيطة يمكن أن تؤدي أعمال نمو بطولية: عندما تجف الإمدادات الغذائية البكتيرية ، Dictyostelium تتجمع الأميبات مع جيرانها وتشكل برجًا متعدد الخلايا مصممًا لإنقاذ الأطفال.

في دراسة قادمة في علم الأحياء الكيميائية الطبيعة ، الباحثون في معهد سالك للدراسات البيولوجية ومجلس البحوث الطبية للبيولوجيا الجزيئية (MRC) في كامبريدج ، إنجلترا ، يستخدمون الأساليب التقليدية والمستندة إلى الكمبيوتر لإظهار كيف Dictyostelium يقوم بتوليف الإشارة الكيميائية المسماة DIF-1 ، وهي اختصار لعامل تحفيز التمايز ، والمطلوب لهذا التحول التطوري.

التعاون ، يشرح المؤلف المشارك الأول جو نويل، دكتوراه ، وهو باحث في معهد هوارد هيوز الطبي في سالك ، "يوضح قوة النهج المشترك الذي يتضمن المعلوماتية الحيوية والإنزيمات والبيولوجيا الهيكلية وعلم الوراثة للوصول إلى جوهر سبب استغلال الكائنات للمواد الكيميائية الطبيعية للبقاء والازدهار في النظم البيئية الصعبة. "

عندما تتضور العفن الوحل جوعا ، فإنها تشكل مجتمعة مخلوقًا شبيهًا بالبزاقة متعدد الخلايا ينتقل بشكل جماعي إلى مكان دافئ. هناك ، استجابة لإشارة DIF-1 ، تقف البزاقات حرفياً وتتحول خلاياها إما إلى عمود من خلايا الساق أو خلايا بوغ من الجيل التالي ، والتي تجلس فوق العمود في انتظار استعادة الإمدادات الغذائية.

نويل ومايكل أوستن ، دكتوراه ، زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر نويل والمؤلف المشارك الرئيسي للدراسة ، لديهما اهتمام مستمر بالتخليق الحيوي للبوليكيتيدات النباتية والميكروبية المتنوعة بواسطة إنزيمات تعرف باسم النوع الثالث PKSs. تصنع النباتات منتجات البوليكيتيد الطبيعية مثل الفلافونويد والستيلبين لاستخدامها كواقيات من الشمس والمضادات الحيوية وأصباغ الزهور ومضادات الأكسدة. يوضح أوستن ، "من المعترف به بشكل متزايد أن البوليكيتيدات النباتية لها فوائد كبيرة في النظام الغذائي للإنسان كمكونات تعزز الصحة من الشاي الأخضر والنبيذ الأحمر وفول الصويا."

تبين أن DIF-1 ينتمي إلى نفس الحشد. "أثناء قراءة مقالة مراجعة حول تنوع البوليكيتيدات التي تحدث بشكل طبيعي ، أدركنا أن التركيب الكيميائي الأساسي لـ DIF-1 ، وهو إشارة تنموية مهمة في Dictyostelium، مشابه للمنتجات الطبيعية المصنوعة من النوع الثالث PKSs ، "يتذكر أوستن.

في الموعد، Dictyostelium كان في خضم تسلسل الجينوم الخاص به ، وتم إيداع أجزاء وقطع بيانات تسلسل الحمض النووي الخام في قواعد البيانات المتاحة للجمهور. تذكر أوستن ، "ذات ليلة أجريت بحثًا عن المعلوماتية الحيوية للبحث عن دليل جيني يشير إلى وجود النوع الثالث من PKS في Dictyostelium. " استخدام برامج الكمبيوتر المختلفة للبحث والتجميع والترجمة في silico شظايا تسلسل الحمض النووي الخام ذات الصلة أولاً في الجينات ثم في البروتينات التي ترمز إليها هذه الجينات ، أعاد أوستن بناء تسلسل جيني من النوع الثالث يشبه PKS ، ووجد أيضًا مفاجأة.

بشكل غير متوقع ، كشفت هذه المخططات الجينية المستخلصة للنوع الثالث من PKSs Dictyostelium يتم دمج النوع الثالث من PKS مع مجالات البروتين النشطة إنزيمياً الأخرى. هذا لم يسبق له مثيل من قبل الترتيب الهجين يعمل مثل لواء دلو فعال للغاية يقوم بتجميع جزيئات البوليكيتيد في خلايا العفن الوحل.

قال أوستن: "لقد مهدت الطبيعة الطريق لاستغلال هذا الترتيب الجديد للمجال في طرق أكثر فاعلية للهندسة الحيوية لصنع بوليكيتيدات معدلة للاستخدامات البشرية".

بالانتقال إلى مقاعد البدلاء ، عزلت مديرة مختبر أوستن ونويل ماريان بومان Dictyostelium يقوم الحمض النووي بتشفير نطاقات PKS من النوع الثالث ولم يحدد هيكلها فقط ، والذي يشبه بالفعل نبات PKS ، ولكنه أظهر أيضًا أن أحدها ، المسمى Steely2 ، صنع السقالة الكيميائية لـ DIF-1 في أنبوب اختبار. كل ما تبقى هو إثبات أن قوالب الوحل نفسها تستخدم الإنزيم المكتشف حديثًا لصنع DIF-1.

لذلك لجأ نويل وأوستن إلى المؤلف الكبير المشارك روبرت كاي ، دكتوراه ، أ Dictyostelium خبير التمايز الخلوي و groupleader في مركز موارد المهاجرين. "كتبنا ورقة وأرسلنا نسخة إلى روب كاي وقلنا ، 'أنت لا تعرفنا ، ولكن هذا ما نفعله. من الناحية الكيميائية الحيوية ، حددنا الآلية التي تصنع السلائف الأساسية لجزيء DIF-1 النشط بيولوجيًا. "

أجاب كاي أنه هو والمؤلف الرئيسي المشارك تاماو سايتو ، دكتوراه ، عالم في التفرغ في مختبره ، ركزوا أيضًا على هذه الجينات غير العادية من النوع الثالث PKS بعد التجميع النهائي المكتمل مؤخرًا والتعليق التوضيحي لكامله. Dictyostelium الجينوم ، الذي تم تنفيذه من خلال تعاون عالمي للعديد من العلماء ، بما في ذلك مجموعة كاي.

من خلال العمل بشكل مستقل ، حذف Saito و Kay ملف Dictyostelium جين Steely2. لم يكن باستطاعة قوالب الوحل "الناقصة" الناتجة ألا تصنع DIF-1 فحسب ، بل لم يتمكنوا من بناء برج الإنقاذ ، وهو بالضبط إثبات بيولوجي أراد مختبر نويل سماعه. قام المختبرين بتجميع البيانات ونشر عملهما الآن كقصة واحدة كاملة للغاية مع الاستمرار في التعاون بشأن التنوع الكيميائي الموجود في هذا الكائن الحي الرائع الذي يزحف على أرض الغابة.

يقول نويل ، وهو أستاذ في مركز Jack H. Skirball للبيولوجيا الكيميائية والبروتيوميات في Salk ، "هذا مثال رائع على المكان الذي يتم فيه إبعاد الذات حول من فعل ماذا ، وبدلاً من ذلك ، كمجتمع علمي ، تلتقي المجموعات معًا معالجة سؤال أساسي في علم الأحياء. في هذه العملية ، اكتشفنا بشكل جماعي مصنعًا كيميائيًا فعالاً في ديسيتوستيليوم الخلايا التي تخبرنا عن كيفية تعديل الأنظمة المماثلة المستخدمة في الكائنات الحية الأخرى لإنتاج أدوية مهمة من الطبيعة. "

بالنسبة إلى نويل ، تكمن المشكلة في فهم التعقيد الحيوي عند مستوى يتم تجاهله تقليديًا - الكم الهائل من المواد الكيميائية الطبيعية الموجودة في جميع أنحاء الطبيعة. الكائنات الحية تستخدم المواد الكيميائية كوسيلة للتفاعل مع محيطها وقد استغل الجنس البشري هذه الحقيقة لاكتشاف الغالبية العظمى من الأدوية المستخدمة في علاج الأمراض اليوم. "السؤال الأساسي الرئيسي في حالتنا هو لماذا تصنع الكائنات المواد الكيميائية ، وما هو الدور الذي تلعبه هذه الجزيئات في الطبيعة وكيف تعمل الآلية الخلوية المستخدمة في جعلها تتطور على مدى ملايين السنين لتوفير طرق جديدة للكائنات الحية المضيفة للبقاء على قيد الحياة والازدهار . يمنحنا فهم تنوع المواد الكيميائية الطبيعية والآلات التي تنتجها نافذة للنظر إلى الوراء في الوقت المناسب وفهم كيفية تطور الكائنات الحية على المستوى الجزيئي ".

ساهم أيضًا في الدراسة ستيفن هايدوك ، دكتوراه في الطب ، الذي عمل مع كاي ، أتسوشي كاتو ، الذي يعمل مع سايتو الآن في جامعة هوكايدو في سابورو باليابان ، وبرادلي مور ، دكتوراه ، في معهد سكريبس لعلوم المحيطات ،

معهد سالك للدراسات البيولوجية في لا جولا ، كاليفورنيا ، هو منظمة مستقلة غير ربحية مكرسة للاكتشافات الأساسية في علوم الحياة ، وتحسين صحة الإنسان وتدريب الأجيال القادمة من الباحثين. افتتح جوناس سالك ، دكتوراه في الطب ، الذي قضى لقاح شلل الأطفال على مرض شلل الأطفال المسبب للشلل في عام 1955 ، المعهد في عام 1965 بهدية أرض من مدينة سان دييغو وبدعم مالي من مسيرة الدايمز.