دور جديد لمحرك السرطانات المنتشرة

دور جديد لمحرك السرطانات المنتشرة

كشف علماء سالك عن آلية الجين لتحسين استهداف علاج السرطان

لا جولا - سرطان المبيض والبروستاتا والثدي المنتشر يصعب علاجه وغالبًا ما يكون مميتًا. الآن ، كشف باحثو معهد Salk عن دور جديد لبروتين CDK12. تم نشر النتائج في النسخة المطبوعة من الجينات والتنمية في أبريل 1، 2019.

"تحتوي حوالي 3-5 في المائة من سرطانات البروستاتا والمبيض والثدي على طفرات في جين CDK12 ، وقد أظهرت الدراسات الحديثة أن هذه المجموعة الفرعية تستجيب بشكل فريد لأدوية العلاج المناعي ، في حين أن غالبية هذه السرطانات لا تستجيب" ، كما يقول أستاذ Salk. كاثرين جونز، كبير مؤلفي الورقة. "هذا يشير إلى أنه بالنسبة لغالبية هذه السرطانات التي تفتقر إلى طفرة CDK12 ، يمكن استخدام المثبطات الكيميائية لـ CDK12 لجعل السرطان أكثر سهولة في القضاء عليه بواسطة أدوية العلاج الكيميائي ، وربما أكثر حساسية للعلاجات المناعية أيضًا." تشير النتائج إلى أنه قد يكون هدفًا دوائيًا للعديد من السرطانات التي انتشرت في جميع أنحاء الجسم.

من خلال تحليل دور CDK12 في حماية الخلايا من العلاج الكيميائي ، اكتشف الفريق مجموعة جديدة من الجينات التي يتحكم فيها CDK12 ، بما في ذلك العديد من الجينات التي ينظمها بروتين آخر يسمى mTORC1 ، والذي يتحكم في استقلاب الخلايا السرطانية. وعلى الرغم من أن CDK12 يقع في الغالب في نواة الخلية ، فإنه يعمل مع mTORC1 للتحكم في عملية الترجمة - وهي خطوة مهمة في تكوين بروتين جديد داخل الخلية.

"CDK12 هو جين تم تحديده مؤخرًا يتحكم في التعبير عن الجينات المطلوبة لإصلاح الحمض النووي ، لكن آليته ووظيفته المفصلة بدأت للتو في استكشافها" ، كما يقول المؤلف الأول Seung Choi ، وهو عالم سابق في فريق العمل ومتعاون حالي في Salk. لذلك ، إذا تم تثبيط CDK12 ، فلن تتمكن الخلية من إصلاح الحمض النووي بكفاءة ، وتكون الخلايا أكثر عرضة للموت استجابة للعلاج الكيميائي. أردنا أن نفهم كيف يمكن أن يكون CDK12 متورطًا في السرطان من أجل تعزيز خيارات علاج السرطان ".

بالتعاون مع معمل الأستاذ سالك آلان ساغاتيليان، تمكن الفريق من تحديد جينات معينة تم تنظيمها بواسطة CDK12 على مستوى الترجمة. تم العثور على عدة مئات من الجينات ليتم التحكم فيها بواسطة CDK12 بهذه الطريقة الجديدة ، والعديد منها مرتبط بنمو الخلايا السرطانية.

ولدهشة الباحثين ، فإن العديد من الجينات الأخرى التي تم تحديدها حديثًا والتي تنظمها CDK12 كانت حاسمة في انقسام الخلايا (الانقسام). كشفت دراسات التصوير المجهري التي أجراها Seongjae Kim ، زميل ما بعد الدكتوراه في Salk ، أن CDK12 ساعد الكروموسومات على التكثيف ثم الانفصال لتصبح خليتين متميزتين. كان دور CDK12 في التعبير عن شبكة كاملة من الجينات اللازمة للانقسام غير معروف تمامًا.

يقول جونز ، الذي يشغل كرسي Edwin K. Hunter في معمل البيولوجيا التنظيمية. تساعدنا هذه المعلومات الجديدة حول دور CDK12 في فهم كيف تكون الخلايا السرطانية غير منظمة ، وكذلك كيف يمكن للمثبطات الكيميائية لـ CDK12 أن تساعد في قتل الخلايا السرطانية. تشير النتائج إلى أن المثبطات المستهدفة لـ CDK12 قد تمنع أيضًا أجزاء من مسار mTOR ، وتتآزر مع مثبطات mTOR أو مثبطات الانقسام التي تشكل مكونات مهمة في العلاجات الحالية ".

يدرس العلماء الآن كيف يتم تثبيط CDK12 في الخلايا الطبيعية ، مما قد يقترح طرقًا جديدة لمنع نشاط CDK12 في علاج الخلايا السرطانية النقيلي.

ومن بين المؤلفين الآخرين توماس إف مارتينيز ، وسونغجاي كيم ، وسينثيا دونالدسون ، وماكسيم إن.

تم تمويل العمل من قبل زمالة جان هان هاردي ، وزمالة سالك للخريجين ، وجوائز Pioneer Fund Scholar ، والمعاهد الوطنية للصحة (NRSA F32GM123685 ، 5R01HD092215 و R01CA125535).

دوى: 10.1101 / جاد .322339.118