أداة ذكاء اصطناعي جديدة تسلط الضوء على "الجانب المظلم" للجينوم البشري

أداة ذكاء اصطناعي جديدة تسلط الضوء على "الجانب المظلم" للجينوم البشري

أطلق باحثو معهد سالك برنامج ShortStop، وهو إطار عمل للتعلم الآلي يستكشف مناطق الحمض النووي التي تم تجاهلها بحثًا عن البروتينات الدقيقة التي قد تلعب أدوارًا في المرض

لا جولا - تدعم البروتينات الحياة كما نعرفها، حيث تؤدي أدوارًا هيكلية ووظيفية مهمة في جميع أنحاء الجسم. لكن هذه الجزيئات الكبيرة ألقت بظلالها الثقيلة على فئة فرعية أصغر من البروتينات تُسمى البروتينات الدقيقة. فُقدت البروتينات الدقيقة في 99% من الحمض النووي، الذي يُنظر إليه على أنه "غير مُشفّر"، مختبئةً في مساحات شاسعة ومظلمة من الشفرة الجينية غير المستكشفة. ولكن على الرغم من صغر حجمها وصعوبة اكتشافها، إلا أن تأثيرها قد يكون بنفس أهمية البروتينات الأكبر.

يستكشف علماء معهد سالك الآن الجانب المظلم الغامض للجينوم بحثًا عن البروتينات الدقيقة. باستخدام أداتهم الجديدة "شورت ستوب"، يمكن للباحثين فحص قواعد البيانات الجينية وتحديد امتدادات الحمض النووي في الجينوم التي يُحتمل أن تُشفّر البروتينات الدقيقة. والأهم من ذلك، أن "شورت ستوب" يتنبأ أيضًا بالبروتينات الدقيقة الأكثر أهمية بيولوجيًا، مما يوفر الوقت والجهد في البحث عن البروتينات الدقيقة المرتبطة بالصحة والمرض.

تُسلّط أداة ShortStop الضوء على مجموعات البيانات الحالية، مُسلّطةً الضوء على البروتينات الدقيقة التي كان من المستحيل سابقًا العثور عليها. في الواقع، استخدم فريق Salk هذه الأداة بالفعل لتحليل مجموعة بيانات سرطان الرئة للعثور على 210 بروتينات دقيقة جديدة كليًا مُرشّحة - مع بروتين دقيق مُعتمد واحد بارز - قد تُشكّل أهدافًا علاجية فعّالة في المستقبل.

تم نشر النتائج في طرق BMC في يوليو 31، 2025.

يقول المؤلف الرئيسي: "معظم البروتينات في أجسامنا معروفة جيدًا، لكن الاكتشافات الحديثة تشير إلى أننا فقدنا الآلاف من البروتينات الصغيرة المخفية - والتي تسمى البروتينات الدقيقة - والتي يتم ترميزها بواسطة مناطق مهملة من جينومنا". آلان ساغاتيليانأستاذ وحامل كرسي الدكتور فريدريك بولسن في معهد سالك. "لفترة طويلة، اقتصرت دراسة العلماء على مناطق الحمض النووي المُشفّرة للبروتينات الكبيرة، واعتبروا الباقي "حمضًا نوويًا غير هام"، لكننا نكتشف الآن أن هذه المناطق الأخرى بالغة الأهمية، وأن البروتينات الدقيقة التي تُنتجها قد تلعب أدوارًا حاسمة في تنظيم الصحة والمرض."

المزيد عن البروتينات الدقيقة

يصعب اكتشاف البروتينات الدقيقة وتصنيفها، ويعود ذلك أساسًا إلى حجمها. فمقارنةً بالبروتينات القياسية التي قد يتراوح طولها بين مئات وآلاف الأحماض الأمينية، تحتوي البروتينات الدقيقة عادةً على أقل من 150 حمضًا أمينيًا، مما يُصعّب اكتشافها باستخدام أساليب تحليل البروتينات القياسية. لذلك، بدلًا من البحث عن البروتينات الدقيقة نفسها، يبحث العلماء في مجموعات بيانات ضخمة ومتاحة للعامة عن تسلسلات الحمض النووي التي تُكوّنها.

اكتشف العلماء الآن أن أجزاءً معينة من الحمض النووي، تُسمى أطر القراءة المفتوحة الصغيرة (smORFs)، يمكن أن تحتوي على تعليماتٍ لتكوين البروتينات الدقيقة. وقد صنفت الطرق التجريبية الحالية آلافًا من أطر القراءة المفتوحة الصغيرة، إلا أن هذه الأدوات لا تزال تستغرق وقتًا طويلاً ومكلفة. علاوةً على ذلك، فإن عدم قدرتها على فصل البروتينات الدقيقة التي يحتمل أن تكون وظيفية عن البروتينات الدقيقة غير الوظيفية قد أعاق اكتشافها وتوصيفها.

كيف يعمل ShortStop

لا تُترجم جميع عوامل الاستجابة للترسيب الصغيرة (sMORFs) إلى بروتينات دقيقة ذات أهمية بيولوجية. فالطرق الحالية لا تُميز بين عوامل الاستجابة للترسيب الصغيرة (sMORFs) الوظيفية وغير الوظيفية المُولِّدة للبروتينات الدقيقة. هذا يعني أنه يجب على العلماء اختبار كل بروتين دقيق بشكل مستقل لتحديد ما إذا كان وظيفيًا أم لا.

يُغيّر ShortStop سير العمل هذا جذريًا، مُحسّنًا اكتشاف smORF بفرز البروتينات الدقيقة إلى فئات وظيفية وغير وظيفية. يكمن سرّ فرز ShortStop ثنائي الفئتين في كيفية تدريبه كنظام تعلّم آلي. يعتمد تدريبه على مجموعة بيانات تحكم سلبية من smORFs عشوائية مُولّدة حاسوبيًا. يُقارن ShortStop smORFs المُكتشفة بهذه البروتينات الوهمية ليُحدّد بسرعة ما إذا كان smORF الجديد يُحتمل أن يكون وظيفيًا أم غير وظيفي.

لا تستطيع شركة ShortStop الجزم بما إذا كان smORF سيُشفِّر بروتينًا دقيقًا ذا صلة بيولوجية، لكن هذا النظام ثنائي الفئتين يُضيِّق نطاق التجارب بشكل كبير. الآن، يُمكن للباحثين قضاء وقت أقل في فرز مجموعات البيانات يدويًا، والفشل في التجارب العملية.

عندما طبّق الباحثون برنامج ShortStop على مجموعة بيانات smORF منشورة سابقًا، حددوا 8% منها كبروتينات دقيقة يُحتمل أن تكون وظيفية، مما أعطاها الأولوية للمتابعة المُستهدفة. يُسرّع هذا من توصيف البروتينات الدقيقة من خلال استبعاد التسلسلات التي يُحتمل ألا تكون ذات أهمية بيولوجية. كما تمكّن برنامج ShortStop من تحديد البروتينات الدقيقة التي أغفلتها طرق أخرى، بما في ذلك طريقة تم التحقق من صحتها من خلال اكتشافها في الخلايا والأنسجة البشرية.

يقول بريندان ميلر، الباحث الأول في مرحلة ما بعد الدكتوراه في مختبر ساجاتيليان: "ما يجعل برنامج ShortStop قويًا بشكل خاص هو قدرته على العمل مع أنواع البيانات الشائعة، مثل مجموعات بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA)، والتي تستخدمها العديد من المختبرات بالفعل". ويضيف: "هذا يعني أنه يمكننا الآن البحث عن البروتينات الدقيقة في الأنسجة السليمة والمريضة على نطاق واسع، مما سيكشف عن رؤى جديدة في علم الأحياء البشري ويفتح آفاقًا جديدة لتشخيص وعلاج أمراض مثل السرطان ومرض الزهايمر".

شورت ستوب يكتشف بروتينًا صغيرًا مرتبطًا بسرطان الرئة

استخدم الباحثون تقنية ShortStop لتحديد بروتين دقيق ذي نشاط متزايد في أورام سرطان الرئة. حللوا البيانات الجينية من أورام الرئة البشرية والأنسجة الطبيعية المجاورة لإنشاء قائمة بعوامل الاستجابة القصيرة للضوء (sMORFs) الوظيفية المحتملة. من بين عوامل الاستجابة القصيرة للضوء (sMORFs) التي وجدتها شركة ShortStop، برز عامل واحد - فقد كان معبرًا عنه في أنسجة الورم أكثر من الأنسجة الطبيعية، مما يشير إلى أنه قد يكون بمثابة مؤشر حيوي أو بروتين دقيق وظيفي لسرطان الرئة.

يوضح تحديد هذا البروتين الدقيق المرتبط بسرطان الرئة قيمة ShortStop والتعلم الآلي لتحديد أولويات المرشحين للأبحاث المستقبلية والتطوير العلاجي.

يقول ساغاتليان: "هناك بياناتٌ كثيرةٌ متوفرةٌ بالفعل، ويمكننا الآن معالجتها باستخدام شورت ستوب لاكتشاف بروتيناتٍ دقيقةٍ جديدةٍ مرتبطةٍ بالصحة والأمراض، بدءًا من الزهايمر وصولًا إلى السمنة وما بعدهما. فريقي بارعٌ جدًا في ابتكار الأساليب، وباستخدام بياناتٍ من أعضاء هيئة تدريسٍ آخرين في سالك، يُمكننا دمج هذه الأساليب وتسريع وتيرة البحث العلمي."

ومن بين المؤلفين الآخرين إدواردو فييرا دي سوزا، وفيكتور باي، وجوان فوغان، وكالفن لاو، وجولين ديدريتش من معهد سالك، بالإضافة إلى هوسونج كيم من جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس.

تم دعم هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة (P30CA014195، R01GM102491) ومؤسسة كلايتون للأبحاث الطبية.

دوى: 10.1186/s44330-025-00037-4