الموقع والموقع والموقع: يسهل غشاء الخلية
تفاعلات بروتين RAS

الموقع والموقع والموقع: يسهل غشاء الخلية تفاعلات بروتين RAS

اكتشف علماء سالك كيف ترتبط بروتينات RAS وتتلف ، مما قد يحسن علاج السرطان

لا جولا - تفشل العديد من أدوية السرطان في استهداف جينات السرطان الأكثر شيوعًا في البشر ، والتي تسمى RAS. الآن ، أستاذ سالك جيفري وال وكشف فريق من العلماء عن تفاصيل عن كيفية تفاعل RAS الطبيعي مع RAS المتحور والبروتينات الأخرى في الخلايا الحية لأول مرة. النتائج المنشورة في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في 18 مايو 2020 ، يمكن أن تساعد في تطوير علاجات أفضل للسرطان تستهدف RAS.

"تمت دراسة بروتينات RAS لعقود من الزمن لأن جين RAS قد تغير (تحور) في العديد من السرطانات ، ومع ذلك لا تزال هناك أشياء جديدة يجب تعلمها بينما نطور أدوات أكثر تعقيدًا لدراسة المشكلة" ، كما يقول انتخابات، مؤلف مشارك ، أستاذ في مختبر Salk للتعبير الجيني وحائز على كرسي Daniel and Martina Lewis. "لقد حددنا آلية جديدة لتنظيم نشاط إنزيم RAS من شأنها أن تساعد في توجيه الاستراتيجيات العلاجية لتثبيط بروتينات RAS الطافرة المشاركة في السرطان."

تساعد عائلة جينات RAS على تنظيم الاتصال الخلوي ("الإشارات") والنمو. ومع ذلك ، تشير الأبحاث السابقة إلى أن RAS المتحور ينحرف عن RAS الطبيعي في قدرته على تنظيم العمليات التي تدفع نمو الورم عبر أنواع متعددة من السرطان ، بما في ذلك غالبية سرطانات البنكرياس. حاول العلماء منذ فترة طويلة استهداف نشاط RAS المرتبط بالسرطان ولكن ثبت أن هذا صعب للغاية. إن الجهود المبذولة لفهم البروتينات الطبيعية والمتحورة التي تتفاعل مع RAS في الخلية أعطت أيضًا إجابات متناقضة بسبب صعوبة تكرار البيئة الخلوية في أنبوب اختبار. وبينما أشارت الدراسات السابقة إلى أن بروتينات RAS العادية يمكن أن ترتبط ببروتينات RAS المتحولة لقمع نمو الورم ، فإن كيفية حدوث هذه التفاعلات بالضبط غير معروفة.

"لقد قمنا بتحسين وجود التكنولوجيا الوراثية التي طورها مختبرنا، الذي يسمح لنا بدراسة تفاعلات بروتين RAS على الفور في الخلايا الحية ، "كما يقول ياو تشينج (ليو) لي ، عالم مشروع Salk الذي قاد هذه الدراسة. "المفتاح لفهم وظيفة RAS هو القدرة على تحليل تفاعلات البروتين بدقة على غشاء الخلية. تتيح لنا هذه التكنولوجيا الجديدة القيام بذلك ".

على غرار مشاهدة فريق كرة قدم وهو ينفذ مسرحية معقدة دون عناء ، استخدم الفريق أداتهم الجينية عالية القوة (التي تتيح تفاعل البروتينات لتضيء ، مثل اليراعات) لفحص كيفية تفاعل RAS مع البروتينات الأخرى ، وكذلك مع شكله المتحور ، داخل الخلايا الحية. وجدوا أن القرب من غشاء الخلية مطلوب حتى يتفاعل بروتين RAS واحد مع بروتينات RAS الأخرى ، وهو السلوك الذي صاغه الفريق "mامساك association fمفلت interactions "(مافي). غشاء الخلية مطلوب لتفاعلات RAS مع نفسها وبعض البروتينات الأخرى التي تتمركز في نفس المكان على غشاء الخلية ، ولهذا السبب لم يتم العثور على مثل هذه التفاعلات سابقًا في دراسات أنبوب الاختبار.

اكتشف الفريق أيضًا بشكل غير متوقع آلية جديدة لتنظيم كمية بروتينات RAS في الخلية. وجدوا أنه إذا وضعوا جزءًا صغيرًا من البروتين الذي يتفاعل بقوة مع RAS على الغشاء ، فإن MAFI سيمكن هذا البروتين من ربط RAS بإحكام شديد ، وهذا يمكن أن يثبط وظيفة RAS بشكل أفضل ، مما يخلق مركب RAS غير نشط. تمتلك الخلية آلية للكشف عن مجمعات RAS غير النشطة والقضاء عليها باستخدام هياكل صغيرة تسمى الجسيمات الحالة لإجراء "تنظيف المنزل". لأن الخلية ماتت نتيجة القضاء على بروتينات RAS ، فإن هذا الاكتشاف الجديد وغير المتوقع قد يساعد في تطوير علاجات جديدة للسرطان.

تقول نيكي ليتل ، مؤلفة الورقة البحثية وزميلة ما بعد الدكتوراه في سالك: "تحدد هذه النتائج الآليات الجديدة لتنظيم إشارات RAS". "يوفر هذا نموذجًا غير متوقع لقمع RAS ، والذي قد يؤدي إلى استراتيجيات جديدة لاستهداف RAS المتحولة في المستقبل."

يأمل الباحثون أن يتم استخدام اكتشافهم في المستقبل لتطوير فئة جديدة من العلاجات المستهدفة لـ RAS ، والتي قد تتطلب توصيل الأدوية من خلال أساليب متطورة تتضمن الجسيمات النانوية أو الفيروسات التي يمكن أن تستهدف الخلايا الخبيثة.

ومن بين المؤلفين الآخرين لوك وانج من سالك ؛ سيث ت. جامون ، مارجي إن ساتون ، روبرت سي باست ، الابن ، وديفيد بيونيكا-وورمز من مركز إم دي أندرسون للسرطان بجامعة تكساس ؛ Tikvah K. Hayes و Channing J. Der من جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل ؛ وفرانك ماكورميك من جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو.

تم تمويل العمل من خلال المنحة الأساسية لمركز سالك للسرطان (CA014195) ، ومؤسسة سوزان جي كومن (SAC110036) ، والمعاهد الوطنية للصحة / المعهد الوطني للسرطان (R35 CA197687) ، ومؤسسة Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012- PG-MED002) ومؤسسة Freeberg و Greenfields و Sorrento Biosciences و Genentech.

دوى: X