مهنة ثانية لمستقبل عامل النمو: إبقاء المحاور العصبية على الهدف

11 سبتمبر 2008

مهنة ثانية لمستقبل عامل النمو: إبقاء المحاور العصبية على الهدف

11 سبتمبر 2008

لا جولا ، كاليفورنيا - الخلايا العصبية التي تشكل العصب البصري تصل إلى الدماغ بطريقة ديناميكية للغاية. تنبت أجسام الخلايا في شبكية العين النامية بعمليات تنبت ، تسمى المحاور العصبية ، والتي تمتد نحو المراكز البصرية في الدماغ ، وتغريها إشارات جذابة وتقوم بدوران على شكل حرف U عندما تسلك المسار الخطأ. كيف يعثرون على الأهداف بهذه الدقة هو سؤال محوري لعلم الأعصاب اليوم.

باستخدام النظام البصري للفأر ، قام فريق من الباحثين في معهد سالك للدراسات البيولوجية بقيادة دينيس أوليري، دكتوراه ، عاملا غير متوقع يساعد على منع محاور الشبكية من الضلال. أفادوا في عدد 11 سبتمبر من الخلايا العصبية أن p75 ، وهو بروتين معروف سابقًا بأنه ينظم ما إذا كانت الخلايا العصبية ستعيش أو تموت ، يقود حياة مزدوجة كبروتين توجيه محوار.

يقول أوليري ، الأستاذ في مختبر البيولوجيا العصبية الجزيئية ، "من الناحية التاريخية ، كنا نظن أن العوامل التي تتوسط بقاء الخلية وتلك التي تتحكم في توجيه المحور العصبي كانت جزءًا من عمليتين منفصلتين" ، لكن في هذه الدراسة أظهرنا تفاعلًا مباشرًا بين هاتين العمليتين الأنظمة. "

بالتعاون مع Kuo-Fen Lee ، دكتوراه ، أستاذ في مختبرات مؤسسة كلايتون لبيولوجيا الببتيد ، لاحظ فريق O'Leary وجود خلل في الفئران المعدلة وراثيًا لتفتقر إلى p75. من خلال اتصالاتها المشبكية ، تقوم محاور الشبكية بتطوير خريطة ثنائية الأبعاد لشبكية العين في أهدافها في الدماغ. في الفئران التي تفتقر إلى p75 ، توقفت محاور شبكية العين عن هدفها النهائي وشكلت خريطة تم نقلها إلى الأمام في الأكيمة العلوية ، وهي مركز بصري رئيسي في الدماغ.

كان مثل هذا الخلل في الفئران الخالية من p75 محيرًا: فقد درس الباحثون p75 لعقود ووجدوا أنه مرتبط بأنشطة متنوعة مثل نمو الخلايا العصبية والبقاء على قيد الحياة والانحطاط. لم تكن الهجرة المحورية من بينها.

يقول تود ماكلولين ، دكتوراه ، باحث أول مشارك في المختبر والمؤلف الأول المشارك ، أن البصيرة جاءت في لحظة يوريكا: "لقد أدركنا أن ما نلاحظه في هذه الفئران كان مشابهًا لما سيحدث إذا حذفت جين يسمى ephrin-A من شبكية العين ".

على عكس p75 ، كان ephrin-A مرسلًا جيدًا ومستقبلًا لإشارات التوجيه المحوار ، لكنه يفتقر إلى الملحقات التي تُرى عادةً على البروتينات التي تتحكم في انتقال المحوار. ومع ذلك ، عرض p75 هذه العناصر ، مما يشير إلى أن البروتينات يمكن أن تتزاوج - أحدهما يستقبل إشارة الهجرة والآخر ينقلها.

بعد ذلك ، تحول فريق البحث إلى التحليلات الكيميائية الحيوية ومع الخبرة الإضافية التي يتمتع بها الدكتوراة Tsung-Chang Sung ، وهو باحث مشارك في مختبر الدكتور لي ، حصل على أدلة تدعم هذه الفرضية. وجدت المجموعة أن مجمعات ephrin-A و p75 في الأغشية المحورية وأظهرت أنه عند تنشيطها يمكن أن تولد الإشارات المطلوبة لتوجيه المحاور وتطوير خريطتها في الدماغ.

لكن النقطة الفاصلة كانت عبارة عن "الفحص الشريطي" ، وهو عبارة عن شاشة كلاسيكية لجزيئات التوجيه التي تتصدى للمحاور النامية. في ذلك ، يتم وضع خلية عصبية غير ناضجة على مسار جري مجهري ، تمامًا كما تبدأ في تطوير محور عصبي. عندما تكون الممرات المحيطة مغطاة بالسجاد بعوامل طاردة ، فإن المحاور المنتشرة تنفجر من الكتلة ولكنها تظل في ممرها مثل عداء مدرب جيدًا ، متجنبًا المسارات المجاورة.

بتكوين مسارات مصنوعة من العامل المثير للاشمئزاز الذي يستشعره الإيفرين- A ، أكد الباحثون أن المحاور العصبية من الخلايا العصبية الشبكية الطبيعية بقيت في ممراتها عندما يحيط بها المادة الطاردة. لكن الخلايا العصبية من الفئران التي تفتقر إلى p75 كانت غير متقبلة للإشارات البغيضة: عندما توضع على المسار ، تتعرج محاورها في جميع أنحاء الحقل ، وتعبر الممرات وتجري في خطوط مغطاة بطاردة.

أصبح من الواضح لماذا أخطأت الخلايا العصبية في شبكية العين الهدف في الفئران p75 ناقص: كانت تفتقر إلى الآلية الخلوية للاستجابة للإشارات الطاردة الحرجة في الدماغ وتوقفت عن الهجرة قبل الأوان.

من بين وظائفها التي لا تعد ولا تحصى ، يعد الدور الجديد لـ p75 دورًا حاسمًا. يوضح ماكلولين: "ربما يكون التنافر هو القوة المهيمنة في توجيه المحاور وتأثيره أقوى من الجاذبية" ، مشيرًا إلى أن تزويد المحاور بالعديد من الخيارات ليس هو السبيل لبناء الدماغ. "الجذب أشبه بالعثور على أفضل مقعد في دار سينما خالية ، لكن النفور يشبه اختيار المقعد الوحيد الفارغ في مسرح ممتلئ."

يلخص Yoo-Shick Lim ، دكتوراه ، زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر O'Leary والمؤلف الأول المشارك . "يمكن أن يعمل هذا التفاعل في العديد من الأحداث في التطور العصبي."

يعتقد أوليري أن تحديد الآليات الكامنة وراء الأحداث التنموية أمر أساسي لفهم أساس أي اضطراب بيولوجي. تثبت هذه الدراسات أن نظامين جزيئيين متميزين ، التغذية العصبية والتوجيه المحوري ، وكلاهما مهمان للتطور العصبي يتعاونان بشكل مباشر لتطوير الاتصال العصبي.

تقدم مثل هذه النتائج نظرة ثاقبة حول كيفية إصلاح الضرر الذي يلحق بالجهاز العصبي بسبب العيوب الوراثية أو الأورام أو الجروح التي تصيب الدماغ أو النخاع الشوكي. "نأمل يومًا ما أن نتمكن من إصلاح هذه العيوب وإعادة الخلايا لتشكيل اتصالات وظيفية مرة أخرى."

كما ساهمت في الدراسة أليسيا سانتياغو ، دكتوراه ، كانت تعمل سابقًا في مختبر أوليري. ساعد أستاذ Salk Tony Hunter و Sourav Ghosh ، زميل ما بعد الدكتوراه السابق في مختبر Hunter ، في التجارب البيوكيميائية الأولية. كان التمويل من منحة من المعهد الوطني للعيون ومن مؤسسة جوزيف ألكسندر.

للحصول على معلومات حول تسويق هذه التكنولوجيا ، يرجى الاتصال بمايك وايت ، دكتوراه ، مكتب إدارة التكنولوجيا (mwhite@salk.edu، 858-453-4100 × 1703).

معهد سالك للدراسات البيولوجية في لا جولا ، كاليفورنيا ، هو منظمة مستقلة غير ربحية مكرسة للاكتشافات الأساسية في علوم الحياة ، وتحسين صحة الإنسان وتدريب الأجيال القادمة من الباحثين. افتتح جوناس سالك ، دكتوراه في الطب ، الذي قضى لقاح شلل الأطفال على مرض شلل الأطفال المسبب للشلل في عام 1955 ، المعهد في عام 1965 بهدية أرض من مدينة سان دييغو وبدعم مالي من مسيرة الدايمز.