يكتشف علماء سالك "قرصًا" وراثيًا لرفع وظيفة المناعة لأعلى ولأسفل لاستهداف السرطان وأمراض المناعة الذاتية

يكتشف علماء سالك "قرصًا" وراثيًا لرفع وظيفة المناعة لأعلى ولأسفل لاستهداف السرطان وأمراض المناعة الذاتية

يعدل الجين الرئيسي الخلايا التائية التنظيمية لضبط الاستجابة المناعية

LA JOLLA - إن جهاز المناعة البشري عبارة عن آلة مضبوطة بدقة ، حيث يوازن وقت إطلاق جيش خلوي للتعامل مع مسببات الأمراض ، ومتى يتم كبح جماح هذا الجيش ، ووقف الهجوم من مهاجمة الجسم نفسه. الآن ، اكتشف باحثو Salk طريقة للتحكم في الخلايا التائية التنظيمية ، الخلايا المناعية التي تعمل كإشارة لوقف إطلاق النار ، تخبر الجهاز المناعي متى يتنحى.

"هدفنا النهائي هو أن نكون قادرين على استخدام هذه الجينات التي تعدل الخلايا التائية المنظمة للتدخل في أمراض المناعة الذاتية والسرطانات" ، كما يقول يي تشنغ، أستاذ مشارك في مركز NOMIS لبيولوجيا المناعة والتسبب الميكروبي في NOMIS التابع لسالك.

يقول الأستاذ المساعد: "إن فكرة معالجة هذا النوع من الخلايا لأغراض علاجية مثيرة للغاية" ديانا هارجريفز، حائز على كرسي Richard Heyman و Anne Daigle Developmental والمؤلف المشارك للورقة الجديدة مع Zheng. ظهرت دراستهم في المجلة تقوية المناعه في يوليو 7، 2020.

الخلايا التائية التنظيمية هي المسؤولة عن كبح نشاط الخلايا الأخرى في جهاز المناعة. إنها تمنع جهاز المناعة من مهاجمة أنسجة الجسم ، وتخبر الاستجابة المناعية أن تتلاشى عندما لا تكون هناك حاجة إليها ، وتعمل كإشارة واضحة تمامًا. ترتبط الخلايا التائية التنظيمية غير النشطة بأمراض المناعة الذاتية حيث يهاجم الجهاز المناعي الجسم ، بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب المتعدد ومرض التهاب الأمعاء والذئبة. من ناحية أخرى ، تمتلك بعض أنواع السرطان نشاطًا تنظيميًا للخلايا التائية أعلى من المعتاد ، مما يمنع الجهاز المناعي من مهاجمة الورم والسماح بنموه.

كان الباحثون يعرفون بالفعل أن الجين المسمى Foxp3 هو لاعب رئيسي في تطوير ووظيفة الخلايا التائية التنظيمية. إذا كانت الخلايا التائية التنظيمية مثل قوات حفظ السلام الرئيسية ، فإن Foxp3 هو مثل الأمم المتحدة ، ويشجع قوة حفظ السلام على التنظيم. بدون Foxp3 ، لا يشكل الجسم الخلايا التائية التنظيمية. لذلك شرعت مجموعة Zheng في البحث عن جينات أخرى أثرت على مستويات Foxp3. استخدموا تقنية تحرير الجينات CRISPR لاختبار الجينات في جميع أنحاء الجينوم المتأثرة بـ Foxp3. كشفت هذه الشاشة عن مئات الجينات ، بما في ذلك حفنة قامت بتشفير وحدات فرعية مختلفة من مركب SWI / SNF ، وهي مجموعة من البروتينات التي تلعب دورًا في تشغيل وإيقاف العديد من الجينات الأخرى عن طريق جعل الحمض النووي متاحًا للآلات الخلوية.

كانت هارجريفز ومجموعتها يدرسون بالفعل عددًا من الجينات في مجمع SWI / SNF ، بما في ذلك متغير جديد حدده المختبر في عام 2018 يسمى مجمع ncBAF ، لذلك تعاون المختبرين للكشف عن دور المركب في الخلايا التائية التنظيمية. .

"كانت هناك بالفعل بيانات لإظهار مدى أهمية مجمع SWI / SNF لتطوير الخلايا ، ولكن ليس هناك الكثير من البيانات في الخلايا التائية التنظيمية على وجه التحديد" ، كما يقول سالك ، الباحث في مرحلة ما بعد الدكتوراه ، جوفيلين جاتشاليان ، المؤلف الأول المشارك للعمل الجديد.

استخدم الباحثون كريسبر لإزالة الجينات المعقدة SWI / SNF من الخلايا التائية التنظيمية بشكل انتقائي. ووجدوا أن حذف جين واحد من مركب ncBAF يسمى Brd9 كان له تأثير قوي بشكل خاص على الخلايا المناعية. الخلايا التائية التنظيمية بدون Brd9 لديها مستويات أقل من Foxp3 ووظائفها الضعيفة.

يقول إريك تشين سان لو ، طالب دراسات عليا ومؤلف أول مشارك في البحث الجديد: "حتى الآن ، كان من الصعب جدًا ضبط نشاط الخلايا التائية التنظيمية في الجسم". "هذا المركب يسمح لنا بالقيام بذلك بالضبط - رفع أو خفض نشاط الخلايا المناعية ولكن ليس بالقدر الكافي للتسبب في أشكال أخرى من المرض."

في الفئران المصابة بالسرطان ، أتاح العلاج بالخلايا المناعية الضعيفة بدون Brd9 للخلايا المناعية الأخرى - المقاتلين والجنود في الجهاز المناعي - حجبها عادة بواسطة الخلايا التائية المنظمة للتسلل إلى الأورام وتقليصها. لكن في الفئران المصابة بمرض التهاب الأمعاء ، تركت الخلايا التائية التنظيمية الضعيفة الجهاز المناعي يهاجم الجهاز الهضمي دون رادع. تشير هذه النتائج إلى أن التحكم في قوة الخلايا التائية التنظيمية لديه القدرة على علاج كل من السرطان وأمراض المناعة الذاتية.

في المستقبل ، يقول الباحثون إنهم يرغبون في الغوص بشكل أعمق في الآليات الجزيئية التي يتحكم بها Brd9 في تعبير Foxp3 وكيف يمكن لمركب ncBAF أن يغير بيئة الورم بطرق أخرى.

يضيف هارجريفز أن الدراسات المستقبلية يمكن أن تنظر فيما إذا كانت الجزيئات الصغيرة تستطيع التحكم في نشاط مركب ncBAF. هذه ستكون أكثر صلة بالعلاجات البشرية من الطرق الجينية لتغيير البروتينات. قد تتمكن هذه الجزيئات يومًا ما من خفض نشاط الخلايا التائية المنظمة لعلاج السرطان ، أو زيادة نشاطها لعلاج أمراض المناعة الذاتية.

المؤلفون الآخرون هم Yuqiong Liang و Mathias Leblanc و Mingjun Xie و Josephine Ho و Bhargav Venkatraghavan ، وجميعهم من معهد Salk.

تم دعم العمل من قبل مؤسسة NOMIS بالإضافة إلى منح من مؤسسة Albert G. and Olive H. Schlink ، والمعهد الوطني للعلوم الطبية العامة ، والمعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية ، والمعهد الوطني للسرطان ، ومؤسسة V لأبحاث السرطان ، Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust ومؤسسة Crohn's and Colitis Foundation الأمريكية.