الضيوف غير المرغوب فيهم: كيف يتخلص فيروس الهربس البسيط من حراس أمن الخلية

20 كانون الثاني 2010

الضيوف غير المرغوب فيهم: كيف يتخلص فيروس الهربس البسيط من حراس أمن الخلية

20 كانون الثاني 2010

لا جولا ، كاليفورنيا - تشبه العدوى الفيروسية ضيفًا عنيدًا غير مدعو إليه في الزنزانة ، باستخدام مجموعة من الحيل لمنع طردها. حدد الباحثون في معهد سالك للدراسات البيولوجية أحد البروتينات الرئيسية التي تسمح للحمض النووي لفيروس الهربس البسيط (HSV) بالتحليق تحت رادار الضيافة اللاإرادية لمضيفيهم.

النتائج التي توصلوا إليها ، التي سيتم نشرها في العدد القادم من مجلة EMBO ، تكشف عن أحد التكتيكات التي يستخدمها HSV للتغلب على دفاعات مضيفيه وقد يقترح آلية مشتركة يمكن للفيروسات من خلالها إصابة الخلايا المضيفة بنجاح.

يتطلب فيروس الهربس البسيط ، مثله مثل جميع الفيروسات ، مضيفًا حيًا من أجل التكاثر. ولكن قبل أن تتمكن من اختطاف الآلات الخلوية لإنتاج عشرات النسخ من نفسها ، فإنها تحتاج إلى التهرب من نظام أمان الخلية. "لقد وجدنا أن اكتشاف الحمض النووي الفيروسي بواسطة الخلية المضيفة هو حاجز مهم يجب على الفيروس التغلب عليه من أجل تحقيق هدفه" ، كما يقول ماثيو ويتسمان، دكتوراه ، أستاذ مشارك في مختبر علم الوراثة ، الذي قاد الدراسة. "لهذا الغرض ، يجلب معه بروتينًا يوقف الاستجابات الخلوية الطبيعية التي من شأنها التعرف عليها وإسكاتها."

بالنسبة للخلية المضيفة ، فإن غزو الحمض النووي الفيروسي يشبه تمامًا نتاج تلف الحمض النووي ، والذي يجب إصلاحه أو إزالته من أجل الحفاظ على صحة الخلية. نتيجة لذلك ، يقوم "حراس أمن" الحمض النووي بدوريات مستمرة في خلايانا بحثًا عن أجزاء غير عادية من الحمض النووي. يوضح ويتسمان: "لقد استنتجنا أن الحمض النووي الفيروسي يمكن التعرف عليه من خلال آلية إصلاح الحمض النووي للخلية وأن الفيروس يجب أن يتلاعب بطريقة ما باستجابة الخلية لهذا الحمض النووي الغريب".

لاختبار هذه الفرضية ، نظر ويتسمان وفريقه في ما يحدث في الخلية المصابة بالفيروس عندما يتلف حمضها النووي. في الخلية الطبيعية ، تندفع بروتينات مستشعر تلف الحمض النووي إلى موقع التلف. ومع ذلك ، في الخلايا المصابة بفيروس الهربس البسيط ، لا تستجيب فرق الإصلاح الطارئ للخلايا بشكل صحيح. يقول ويتسمان: "يتجاوز الفيروس بشكل فعال استجابة الخلية لتلف الحمض النووي من أجل منع التعرف على الحمض النووي الخاص بها".

واصل الفريق تحديد بروتين فيروسي واحد مسؤول عن تدمير نظام أمان الخلية ، وهو بروتين يسمى ICP0. لقد اكتشفوا أنه يقوم بتدمير اثنين من "حراس الأمن" المهمين للحمض النووي ، وهما البروتينات المسماة RNF8 و RNF168 ، وبالتالي إزالة استجابة تلف الحمض النووي في الخلايا البشرية بضربة واحدة كبيرة.

يعلق ICP0 ما يسمى بعلامات يوبيكويتين ، والتي توجه الخلية للتخلص من البروتينات التي تحميها. مع خروج RNF8 و RNF168 بأمان ، يمكن للفيروس أن يبدأ في السيطرة.

وللتعمق أكثر ، نظر الفريق في دور هؤلاء "حراس الأمن" للحمض النووي الذين حددتهم ICP0. من المثير للدهشة أن RNF8 و RNF168 يتركان أيضًا علامات ubiquitin ، لكن في هذه الحالة ، تشير إلى مناطق الضرر. إنهم يسمون بروتين يسمى هيستون H2A ، والذي يوجه بروتينات الاستجابة لتلف الحمض النووي للتراكم في مواقع الضرر. اكتشف فريق Salk أنه عن طريق إزالة RNF8 و RNF168 ، ينتج عن بروتين ICP0 الفيروسي انخفاض في العلامة الموجودة على بروتين H2A الخلوي.

"وجدنا أن فيروس الهربس البسيط يستهدف العلامة المطلوبة للحفاظ على أجهزة استشعار تلف الحمض النووي في مواقع الضرر" ، كما تقول الباحثة ما بعد الدكتوراه والمؤلفة الأولى كارولين ليلي ، دكتوراه. "نعتقد الآن أن فيروس الهربس البسيط يزيل عن عمد هذه العلامة بحيث يمكن للفيروس أن يصيب الخلايا دون أي مشكلة من مضيفه الجديد."

تسلط النتائج الضوء على أهمية علامات الهيستون هذه في تلف الحمض النووي. يوضح ويتسمان: "من خلال تحديد كيفية تفكيك HSV للأنظمة الدفاعية للمضيف ، تظهر لنا الخطوات الرئيسية ، ليس فقط في حالات العدوى الفيروسية ، ولكن أيضًا في الاستجابة لتلف الحمض النووي البشري".

قد يكون فيروس الهربس البسيط قد طور هذا السلاح لأن خلايانا تستخدم انتشار الهيستون في محاولة لإسكات التعبير الجيني عن الحمض النووي الفيروسي. تقول ميرا تشوروشيا ، طالبة الدراسات العليا في المختبر ومساهم في الدراسة.

قد يشير هذا العمل إلى آلية عامة تستخدمها الفيروسات للتغلب على دفاع الخلية. يوضح ليلي: "قد تكون إشارات تلف الحمض النووي وانتشاره في كل مكان جزءًا من آلية دفاع مضاد للفيروسات". "جزء من دفاع الخلية هو محاولة إسكات الجينوم الفيروسي ، ويجب على البروتينات الفيروسية منع ذلك من أجل تحقيق العدوى."

إلى جانب Weitzman و Lilley و Chaurushiya ، كان المساهمون الآخرون في هذا العمل هم Sebastien Landry و Junghae Suh من مختبر علم الوراثة التابع لمعهد Salk (JS موجود الآن في جامعة رايس ، هيوستن) ؛ ستيفاني بانيير ودانيال دوروتشر من معهد صموئيل لونينفيلد للأبحاث ، مستشفى ماونت سيناي في تورنتو ، كندا ؛ كريس بوتيل وروجر د. إيفريت من جامعة جلاسكو بالمملكة المتحدة ؛ وغرانت إس ستيوارت من جامعة برمنجهام بالمملكة المتحدة.

-كلير أتوول

حول معهد سالك للدراسات البيولوجية
معهد سالك للدراسات البيولوجية هو أحد المؤسسات البحثية الأساسية البارزة في العالم ، حيث يقوم أعضاء هيئة التدريس المشهورون دوليًا بالتحقيق في أسئلة علوم الحياة الأساسية في بيئة فريدة وتعاونية وإبداعية. من خلال التركيز على الاكتشاف وتوجيه الأجيال القادمة من الباحثين ، يقدم علماء Salk مساهمات رائدة لفهمنا للسرطان والشيخوخة والزهايمر والسكري واضطرابات القلب والأوعية الدموية من خلال دراسة علم الأعصاب وعلم الوراثة وبيولوجيا الخلايا والنباتات والتخصصات ذات الصلة.

تم الاعتراف بإنجازات أعضاء هيئة التدريس بالعديد من الأوسمة ، بما في ذلك جوائز نوبل والعضويات في الأكاديمية الوطنية للعلوم. تأسس المعهد في عام 1960 من قبل رائد لقاح شلل الأطفال جوناس سالك ، وهو مؤسسة مستقلة غير ربحية ومعلم معماري.